肠道的“第二大脑”中出现了健康的关键因素广达杂志

从你吞下一口食物的那一刻到它离开你的身体的那一刻，肠道一直在努力处理这种奇怪的外部物质。 它必须将大块分解成小块。 它必须将健康的营养物质与毒素或病原体区分开来，并只吸收有益的物质。 它在完成这一切的同时，将部分加工过的食物以一种方式通过不同的消化工厂——口腔、食道、胃，通过肠道并排出体外。

“生存需要消化，”说 玛丽莎·斯卡武佐，俄亥俄州凯斯西储大学的博士后研究员。 “我们每天都这样做，但如果你认真思考一下，你会发现这听起来非常陌生。”

分解食物需要数十种细胞类型和许多组织的协调——从肌肉细胞和免疫细胞到血管和淋巴管。 领导这项工作的是肠道自身的神经细胞网络，称为肠神经系统，它穿过肠壁，从食道一直延伸到直肠。 这个网络几乎可以独立于大脑而运作。 事实上，它的复杂性为其赢得了“第二大脑”的绰号。 就像大脑一样，它由两种神经系统细胞组成：神经元和神经胶质细胞。

神经胶质细胞曾经被认为只是填充神经元之间空间的胶水，但在 20 世纪的大部分时间里，它在大脑中基本上被忽视了。 显然，神经元是使事情发生的细胞：通过电和化学信号，它们将我们的思想、感觉和行动具体化。 但在过去的几十年里，神经胶质细胞已经摆脱了被动仆人的身份。 神经科学家 越来越多地发现 神经胶质细胞在大脑和神经系统中发挥着曾经似乎只为神经元保留的生理作用。

类似的神经胶质细胞计算现在正在肠道中发生。 许多研究指出肠胶质细胞在消化、营养吸收、血流和免疫反应中发挥着多种积极作用。 其他人揭示了肠道中存在的神经胶质细胞的多样性，以及每种类型如何以以前未知的方式微调系统。 最近的一项尚未经过同行评审的研究发现了一种新的神经胶质细胞子集，它可以在食物通过消化道时感知食物，向肠道组织发出信号，使其收缩并沿其路径移动。

肠神经胶质细胞“似乎位于许多不同组织类型和生物过程的界面处，”说 赛义德·法拉纳克·法塔希加州大学旧金山分校细胞分子药理学助理教授。 它们“将不同生理角色之间的许多点联系起来。”

它们现在被认为与特定的胃肠道疾病和疼痛症状有关。 斯卡乌佐说，了解它们在肠道中发挥的不同作用对于开发治疗方法至关重要。 “希望这就像肠道神经胶质细胞复兴的开始。”

胶质细胞无所不能

科学家们对肠神经胶质细胞的了解已有一个多世纪了，但直到最近还没有人拥有研究它们的工具。 研究人员可以通过采集神经元发出的动作电位来检查它们。 但与神经元相比，神经胶质细胞在电生理学上是“无聊的”，他说 布赖恩·古尔布兰森密歇根州立大学神经科学副教授。 除了一些指出它们在维持健康肠道组织方面的作用的报告外，它们仍然没有被充分研究和低估。

在过去十年左右的时间里，情况发生了变化。 新工具允许科学家操纵神经胶质细胞中的基因活动或以不同的方式可视化它们，“极大地改变了我们看待肠神经系统的方式”，说 基思·夏基卡尔加里大学生理学和药理学教授。 例如，钙成像是古尔布兰森在夏基实验室担任博士后研究员时开发的一种方法，使他们能够通过跟踪细胞内的钙水平来分析神经胶质细胞的活动。

得益于其中一些新技术，科学家现在知道肠神经胶质细胞是肠道组织损伤或炎症的第一反应者之一。 它们有助于维持肠道屏障，防止毒素进入。 它们介导肠道收缩，使食物流经消化道。 神经胶质细胞调节肠道外层的干细胞，对组织再生至关重要。 它们与微生物组、神经元和免疫系统细胞聊天，管理和协调它们的功能。

“我们认为他们做了一切，”古尔布兰森说。 “人们对他们了解得越多，他们扮演这些不同的角色就不足为奇了。”

他们还可以在角色之间移动。 在实验室培养皿中，它们被证明可以改变自己的身份，从一种神经胶质细胞类型转变为另一种神经胶质细胞类型——这在不断变化的肠道环境中是一种有用的能力。 斯卡乌佐说，它们“处于这个极其波动和复杂的环境中，充满活力，具有做许多不同事情的功能能力”。

尽管人们对肠神经系统中的神经胶质细胞感到兴奋，但像斯卡乌佐这样的科学家仍然有相当基本的问题需要解决——比如存在多少种肠神经胶质细胞。

一股不可忽视的力量

童年时期，当斯卡乌佐亲眼目睹母亲因先天性食道缩短而出现健康问题时，她就对消化产生了浓厚的兴趣。 看着母亲经历胃肠道并发症，斯卡乌佐在成年后开始研究肠道，为像她母亲这样的患者找到治疗方法。 “我从小就知道并理解这些东西很重要，”她说。 “我们知道得越多，就能更好地进行干预。”

2019 年，当 Scavuzzo 在 Case Western 开始她的博士后研究时， 保罗·特萨尔作为神经胶质生物学的世界专家，她知道自己想要解开肠神经胶质细胞的多样性。 作为特萨尔实验室中唯一检查肠道而不是大脑的科学家，她经常与同事开玩笑说她正在研究更复杂的器官。

第一年，她在试图绘制肠道中的单个细胞方面付出了巨大的努力，事实证明这是一个严酷的研究环境。 她重点研究的小肠、十二指肠的起始部分尤其困难。 十二指肠的酸性胆汁和消化液会降解 RNA，这种遗传物质为细胞身份提供线索，使其几乎无法提取。 然而，在接下来的几年里，她开发了新的方法来研究这个微妙的系统。

斯卡乌佐说，这些方法使她能够“第一次了解十二指肠所有组织中这些神经胶质细胞的多样性”。 XNUMX 月，在 biorxiv.org 预印本服务器上发表的一篇尚未经过同行评审的论文中，她报告了她的团队的发现 神经胶质细胞的六种亚型，其中包括一个被他们命名为“枢纽细胞”的细胞。

中枢细胞表达名为 PIEZO2 的机械感觉通道的基因，PIEZOXNUMX 是一种可以感知力的膜蛋白，通常存在于对物理触摸做出反应的组织中。 其他研究人员 最近发现 PIEZO2 存在于一些肠道神经元中； 该通道使神经元能够感知肠道中的食物并使其移动。 斯卡乌佐假设神经胶质中枢细胞也可以感知力并指导其他肠道细胞收缩。 她发现证据表明这些中枢细胞不仅存在于十二指肠中，还存在于回肠和结肠中，这表明它们可能调节整个消化道的运动。

她从小鼠肠神经胶质细胞中删除了 PIEZO2，她认为这会使细胞失去感知力的能力。 她是对的：肠道蠕动减慢，食物内容物在胃里积聚。 但斯卡乌佐说，这种影响是微妙的，这反映出其他细胞也在通过肠道物理移动部分消化的食物方面发挥着作用。

她认为，每种涉及的细胞类型都可能调节不同类型的收缩，“或者它们可能只是生物体进化的额外机制，以确保我们能够继续消化食物以维持生命。” 她补充说，消化过程中可能存在许多安全措施，因为这是一个非常重要的过程。

该实验提供了明确的证据，表明除了其他细胞之外，“神经胶质细胞也可以通过这种机械感觉通道感知物理力”，说 瓦西里斯·帕赫尼斯弗朗西斯·克里克研究所神经系统发育和稳态实验室负责人。 然后，在感觉到力的变化后，它们可以改变神经回路的活动以触发肌肉收缩。 “这是一件很棒的作品，”他说。

中心细胞只是在肠道中发挥功能作用的众多神经胶质亚型之一。 Scavuzzo 新增了六种亚型 先前研究中的特征, 共同揭示了十二指肠、回肠和结肠中 14 个已知的神经胶质细胞亚群。 未来几年可能会发现更多的东西，每一种都具有新的潜力，可以更好地解释消化的工作原理，并使研究人员能够开发出针对各种胃肠道疾病的治疗方法。

肠道疼痛

除了破坏性消化问题外，胃肠道疾病通常还伴有一定程度的疼痛。 吃错食物或吃太多正确的食物都会导致胃痛。 这些肠道感觉是由肠神经细胞（包括神经胶质细胞）驱动的。 由于现在已知神经胶质细胞可以控制免疫细胞的活动，因此怀疑它们在许多胃肠道疾病和疾病中发挥作用，使其成为良好的潜在治疗靶点。

几年前，帕赫尼斯和他的团队发现，神经胶质细胞是最早对小鼠肠道损伤或炎症做出反应的细胞类型之一，并且篡改肠神经胶质细胞也可以产生炎症反应。 帕奇尼斯说，肠道神经胶质细胞的作用似乎与真正的免疫细胞相似，因此它们的功能障碍可能导致慢性自身免疫性疾病和 炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。 “神经胶质细胞肯定在各种肠道疾病的发生、发病机制和进展中发挥着作用，”他说。

神经胶质细胞可能参与其中，因为它们在微生物组、免疫细胞和其他肠道细胞之间的沟通中发挥着核心作用。 健康的神经胶质细胞可以增强肠道的上皮屏障，这是一层细胞，可以阻挡毒素和病原体并吸收营养。 但在克罗恩病患者中，神经胶质细胞无法正常工作，导致屏障较弱和免疫反应不适当。

斯卡乌佐说：“在运动受到影响的多种疾病和病症中，不同亚型的神经胶质细胞可能有不同的功能或功能障碍。” 它们还与神经炎症、器官过敏甚至神经元死亡有关。

例如，古尔布兰森和他的团队最近发现 神经胶质细胞导致肠道疼痛 通过分泌使神经元敏感的分子。 古尔布兰森说，这可能是一种适应性反应，旨在吸引肠道注意有害物质并处理它们，这作为副作用会导致疼痛。

研究结果发表在今天 科学信号，表明针对神经胶质细胞可以帮助减轻肠道炎症性疾病引起的一些疼痛。

神经胶质细胞本身也会因遗传问题、接触微生物代谢物、不良饮食或其他因素而受到压力。 Fattahi 观察到，无论原因如何，受压的肠神经胶质细胞都会影响整个组织，有时甚至会损害邻近的神经元或招募免疫细胞，导致额外的炎症和疼痛。

夏基说，这些针对肠神经胶质细胞的新研究将在很大程度上解释研究人员一直难以理解和治疗的许多胃肠道疾病。 “我真的很高兴看到这些细胞多年来如何进化成为肠神经生物学的核心人物。”

他补充说，越来越清楚的是，神经元并不是在肠道系统中单独发挥作用。 “它在神经胶质细胞中拥有这些美丽的合作伙伴，真正让它能够以最高效和最有效的方式做事。”

广达 正在进行一系列调查，以更好地为我们的观众服务。 就拿我们的 生物学读者调查 您将有机会免费赢取 广达 商品。