细胞自毁可能是古老的。但为什么？ |广达杂志

一开始很难判断细胞何时处于自我毁灭的边缘。

它似乎正在做它的日常工作，转录基因和制造蛋白质。被称为线粒体的强大细胞器正在尽职地产生能量。但随后线粒体收到信号，其典型的平静蛋白质就会联合起来形成死亡机器。

它们以惊人的彻底性切开细胞。几个小时之内，牢房建造的一切就变成了废墟。只剩下一些膜泡。

“它的速度如此之快，组织得如此有序，真是令人惊奇，”说 奥罗拉·内德尔库新不伦瑞克大学的进化生物学家，研究了藻类的这一过程。

众所周知，细胞凋亡似乎不太可能发生，但却是剧烈的。然而，有些细胞会经历这一系列毁灭性但可预测的步骤来故意自杀。当生物学家第一次观察到这种现象时，他们震惊地发现，在活着的、奋斗的有机体中存在着自我诱导的死亡。尽管事实证明细胞凋亡对于许多多细胞生物来说是至关重要的创造力，但对于特定的细胞来说，它是完全毁灭性的。导致细胞突然死亡的行为是如何进化的，更不用说持续存在了？

分子生物学家发现，细胞凋亡的工具非常广泛。当他们试图了解其分子过程和起源时，他们发现了一些更令人惊讶的事情：细胞凋亡可以追溯到单细胞生物（甚至细菌）进行的古老形式的程序性细胞死亡，这些生物似乎已经进化了它作为一种社会行为。

一项研究的结果， 去年秋天发表，表明酵母和人类的最后一个共同祖先——第一个真核生物，或带有细胞核和线粒体的细胞——在大约 2 亿年前就已经拥有了结束自身所需的工具。以及其他研究，包括 关键文件 去年五月发表的研究表明，当该生物体还活着时，某种程序性细胞死亡已经有数百万年的历史了。

一些研究人员认为，细胞凋亡的起源可能可以追溯到线粒体，奇怪的是，线粒体是这一过程的核心。然而，其他人怀疑细胞死亡的起源可能在于我们的祖先和细菌之间很久以前的讨价还价。无论采用何种途径，新研究提供了诱人的证据，表明程序性细胞死亡可能比任何人意识到的更古老，而且更普遍。为什么生命如此受死亡困扰？

当死亡成为计划时

1950世纪XNUMX年代末，细胞生物学家 理查德·洛克辛 对有机体不再需要的组织发生的变化越来越着迷。他当时在哈佛大学昆虫专家卡罗尔·威廉姆斯的实验室工作，该实验室从亚洲获得了 20,000 个蚕茧；当他们到达实验室时，他们的变态已经开始。在每个茧内，蚕的细胞都在死亡，因此这种生物可以变成蚕蛾。洛克辛接着记录了他们体内的目标组织死亡，他称之为“程序性细胞死亡”。

大约在同一时间，澳大利亚病理学家 约翰·克尔 正在用电子显微镜观察大鼠胚胎细胞，得出了类似的发现。随着胚胎的发育，新的细胞被添加到身体计划中。然而，细胞也在死亡。这不是意外，也不是受伤的结果。克尔写道，这种死亡被他称为“细胞凋亡”，是“一种活跃的、本质上受控制的现象”。在老鼠胚胎中，死亡是计划。

研究人员观察这种死亡最终得出了合理的解释。在发育过程中，快速分裂的细胞球变成了带有翅膀和触角或手指和脚趾的东西。在此过程中，其中一些细胞必须避开其他细胞。即使在成年人中，程序性细胞死亡也具有科学意义。不健康的细胞——比如那些会造成DNA损伤的细胞——必须能够从多细胞体内自我消除，以免它们对周围的细胞造成额外的破坏。研究人员还发现，细胞凋亡失败可能导致疾病，这也是恰当的。在癌症中，一个本应死亡的细胞——一个其DNA有如此多的错误以至于它应该自行清除的细胞——却没有死亡。在自身免疫性疾病和其他疾病中，不应该死亡的细胞会死亡，反之亦然：应该死亡的细胞不会死亡。

不过，专家们认为，这种技能是多细胞生物所独有的，因为多细胞生物的身体是由许多细胞组成的，而其他细胞可能会因此而死亡。单细胞生物从自身死亡中能获得什么好处呢？进化很难支持将其载体从基因库中移除的行为。

“似乎没有道理为什么任何东西都会主动自杀，”说 皮埃尔·杜兰德是南非威特沃特斯兰德大学的进化生物学家。

但当科学家们更详细地勾勒出这些死亡方案时，一些人开始意识到单细胞真核生物具有类似的工具和能力。 1997年，生物化学家领导的研究小组 凯-乌韦·弗罗利希 报道的酵母细胞 有条不紊地拆除自己 ——第一个已知的具有程序性细胞死亡基本机制的“单细胞低等真核生物”实例。很快，单细胞藻类、原生生物和其他真菌加入了以自我诱导死亡而闻名的生物行列。

当生物学家试图了解生物体如何进化出这种能力时，他们被迫解决另一个问题：如果程序性细胞死亡没有出现在多细胞性中，那么它从何而来？

工作的工具

当真核细胞注定要死亡时，会发生以下情况。

首先，有一个信号表明末日已经到来。如果它来自细胞外部——如果周围的细胞已将其邻居标记为死亡——信号就会到达细胞表面并与死亡受体结合，从而启动细胞凋亡。如果信号来自细胞内部——例如，如果死亡原因是基因组受损——那么这个过程就会从线粒体开始对抗宿主细胞。

无论哪种情况，专门的酶都会很快发挥作用。一些细胞凋亡因子，例如动物中的半胱天冬酶，可以以惊人的速度级联相互激活，形成群体并将细胞结构切割成丝带。此后，细胞的命运就被注定了。

“导致细胞死亡的途径有很多，”他说。 L·阿拉文德， 国家生物技术信息中心的进化生物学家。它们都以细胞凋亡酶以及细胞曾经所在的位置的蛋白质和DNA片段结束。

细胞凋亡受到如此严格的控制，并且如此广泛地应用，以至于很难不去想它的机制起源于哪里——包括组成机器的各个部分（必须先出现），以及它们协同工作的方式。这种好奇心驱使着 Szymon Kaczanowski 和 乌苏拉·齐伦凯维奇 波兰科学院教授最近进行了一组实验。他们想知道来自真核生物的凋亡蛋白如果插入远亲的凋亡机器中是否会发挥作用。他们认为，如果这个过程仍然有效，那么酶的功能——它们切割DNA或激活机器其他部分的方式——一定在很长一段时间内在很大程度上得到了保留。

该团队设计的酵母嵌合体含有来自真核世界的凋亡酶：来自芥菜、粘菌、人类和引起利什曼病的寄生虫。然后，研究人员诱导细胞凋亡。他们发现，无论蛋白质的来源如何，许多嵌合体都能够自我执行。更重要的是，“细胞凋亡的不同特征经常得以维持”，Kaczanowski 说，包括 DNA 断裂和细胞核中染色质的浓缩。

他们还想知道细菌蛋白是否可以替代真核蛋白。当他们将来自少数细菌的类似蛋白质基因替换时，研究小组观察到一些嵌合体出现程序性死亡，但不是全部。研究人员得出结论，这表明自诱导死亡的工具甚至早于真核生物。

并非所有人都同意他们的解释。 Aravind 说，其中一些蛋白质，尤其是那些切割 DNA 和蛋白质的蛋白质，对细胞是危险的。细胞可能仅仅因为损伤而死亡，而不是因为细胞凋亡过程。

尽管如此，卡扎诺夫斯基和齐伦凯维奇相信他们所看到的是真正的程序性细胞死亡。他们关于为什么细菌基因可能在真核生物中发挥作用的猜测之一与生物学家几十年来一直流传的一个想法有关。

该理论涉及线粒体——一种曾经是自由生活的细菌的细胞器。它是细胞的能量生产者。它也在细胞凋亡途径中一次又一次地出现。研究线粒体在细胞凋亡中的作用的 Guido Kroemer 将它们称为“自杀细胞器设立的区域办事处外，我们在美国也开设了办事处，以便我们为当地客户提供更多的支持。“

“许多人称其为细胞死亡的主要刽子手，”内德尔库说。

内部工作？

线粒体在显微镜下是一个漂亮的小东西，是一个整齐的菱形，里面有一个迷宫般的膜。它分解糖产生 ATP，这种分子的能量几乎为每个细胞过程提供动力。我们并不确切地知道它是如何在我们体内发生的：最初的细菌可能是我们单细胞祖先的猎物，然后通过仍然神秘的方式逃脱了消化。它可能是一个邻居细胞，与我们的祖先共享资源，直到他们的命运如此交织在一起，以至于他们的身体合而为一。

无论其起源如何，线粒体都有自己的小基因组，这是其独立时期遗留下来的。但它的许多基因已经转移到宿主的基因组中。 2002 年，阿拉文德 (Aravind) 和尤金·库宁 (Eugene Koonin) 写道 具有里程碑意义的论文 考虑到真核生物可能从线粒体中获得了一些凋亡基因。细菌的这一小残余物可能是真核细胞用来自杀的一些工具的来源。

细胞凋亡基因让卡扎诺夫斯基和齐伦凯维奇想起了捕食者和猎物之间的军备竞赛。在他们的新论文中，他们推测它们可能是猎物生物体（可能是原始线粒体细菌）进化出的自我保护工具的遗留物。

杜兰德和科学哲学家格兰特·拉姆齐收集的一个假设是，也许，一旦被捕获在我们远古祖先的体内，凋亡蛋白就会成为线粒体向宿主施加压力以改变其行为的一种方式， 在评论中 他们于去年六月发表。或者它们可能是线粒体确保宿主无法摆脱它的一种方式的残余物——一种只有线粒体拥有解毒剂的毒药。在此过程中的某个地方，该过程被宿主捕获或转化，并且一种变体演变成适当的细胞凋亡。

寻找真核细胞凋亡起源的答案似乎正在吸引研究人员更深入地研究细菌世界。实际上， 有些想知道 答案是否在于单细胞生物为何自杀。如果某种形式的程序性细胞死亡比多细胞生命更古老——甚至比真核生物更古老——那么也许理解为什么它发生在没有身体受益且没有线粒体加速这一过程的生物体中可以解释这一切是如何开始的。

为了整体利益

这是单细胞生物可能选择死亡的原因之一：帮助它的邻居。

2000年代，当杜兰德在亚利桑那大学担任博士后研究员时，他发现了一些有趣的事情 单细胞真核藻类实验。当他用因程序性细胞死亡而死亡的藻类亲属的遗骸喂藻类时，活细胞蓬勃发展。但当他用被暴力杀害的亲人遗体喂它们时，藻类的生长速度减慢了。

程序性细胞死亡似乎可以从死亡部分中创造出可用的资源。然而，他发现，这个过程只能使死亡藻类的亲属受益。 “它实际上对不同物种有害，”杜兰德说。 2022年，另一个研究小组 证实了这一发现 在另一种藻类中。

这些结果可能解释了单细胞生物中细胞死亡是如何进化的。如果一个有机体周围有亲属，那么它的死亡可以提供营养，从而促进其亲属的生存。这为自然选择选择自我诱导死亡的工具创造了机会。

细菌也是单细胞的，并且可能生活在它们的同类中。他们也能为了更大的利益而死吗？有迹象表明 在适当的条件下，感染病毒的细菌可能会自杀以阻止疾病的传播。这些启示重塑了研究人员对程序性细胞死亡的看法，阿拉文德最近发现 另一块拼图.

它涉及称为 NACHT 域，出现在一些动物凋亡蛋白中。 NAHT 结构域也存在于细菌中。事实上，在野外，拥有最多 NACHT 结构域的微生物有时会参与看起来非常像多细胞生物的生活，Aravind 说。它们在群体中生长，这使得它们特别容易受到传染，并且特别有可能从彼此的自我牺牲中受益。

阿拉文德的同事 亚伦·怀特利 和他在科罗拉多大学的实验室和他的实验室装备 E。大肠杆菌 NAHT 域并在试管中培养它们。然后他们用病毒感染细胞。引人注目的是，他们发现携带 NAHT 的蛋白质需要触发一种程序性细胞死亡，受感染的细胞会如此迅速地自杀，以致病毒无法复制。阿拉文德说，他们的牺牲可以保护周围的其他人免受感染。

阿拉文德说，这些保存下来的区域讲述了细胞凋亡起源的故事。 “某些细菌中已经有了预制的细胞死亡装置，”他说。然后，在某个时候，一些真核细胞谱系拿起了这个工具包，最终赋予了多细胞生物体中的细胞一种为了更大的利益而死亡的方式。

他不再相信证据表明线粒体是细胞凋亡蛋白的唯一细菌来源。他说，线粒体是大多数真核细胞中仍然存在的主要细菌残留物，25 年前它是这些神秘基因的合理候选者。然而，从那以后的几年里，其他一些事情已经变得清晰起来：线粒体可能并不孤单。

我们体内的细菌

研究人员逐渐意识到，真核基因组带有许多细菌基因的痕迹，这些基因是在我们身上留下印记的其他生物的沉默游行的残余物。它们可能是共生体，就像线粒体一样 突然进进出出 各种真核谱系，留下基因。 “我们现在应该意识到，这种情况可能在整个真核进化过程中持续存在，”阿拉文德说。

参与细胞凋亡的基因可能来自现已离开的前共生伙伴。或者它们可能是水平基因转移的结果——这一过程曾经被认为是罕见的，但现在被认为相对普遍——其中 基因可以跳跃 从一种有机体到另一种有机体的过程是 仍在制定中。如果好处足够大，有用的基因包可以在生命王国之间跳跃并持续存在于新的生物体中。

奇怪的是，这些好处之一似乎是程序化的自我毁灭。

所有这些都很重要，因为它让人们关注“适者生存”这句油嘴滑舌的短语背后错综复杂的现实。进化以令人惊讶的方式进行，基因有很多用途。然而，越来越清楚的是，某种原始集体——以及随之而来的生物有组织的自我牺牲——在多细胞生命出现之前可能已经持续了数十亿年。也许，随着科学家们继续拼凑细胞死亡的起源，我们会找到关于死亡和生命的更广泛的概念。