这项针对 5 个物种的长寿研究发现了一条逆转衰老的新途径

这项针对 5 个物种的长寿研究发现了一条逆转衰老的新途径

时间戳记：18年2023月10日上午00:XNUMX
这项针对 5 个物种的长寿研究发现了逆转衰老的新途径 PlatoBlockchain 数据智能。 垂直搜索。 人工智能。

我们身体的分子机制会随着年龄的增长而崩溃。

DNA 积累突变。 它们的保护端逐渐消失。 细胞的能量工厂线粒体开始衰弱和崩溃。 免疫系统失控。 干细胞储备池减少，而一些成熟细胞进入僵尸状态，向环境中喷出有毒化学物质。

情况听起来很糟糕，但也不全是坏消息。 衰老是一个复杂的谜题。 通过寻找单独的片段，科学家们可以全面了解我们如何以及为什么会变老，并设计出新的方法来避免与年龄相关的症状。

已经取得了一些成功。 Senolytics——杀死僵尸细胞的药物——已经在临床试验中. 部分重编程，它擦除细胞的身份并将其恢复到干细胞样状态，作为一种有前途的替代疗法正在获得动力，它是硅谷最热门的长寿投资之一。

一项新的研究 in 自然 找到了老化难题的另一块。 在跨越进化尺度的五个物种——蠕虫、苍蝇、小鼠、大鼠和人类——中，该团队磨练了一个关键的分子过程，该过程为体内的每个细胞提供动力并随着年龄的增长而退化。

这个过程称为转录，是将我们的遗传物质转化为蛋白质的第一步。 在这里，DNA 字母被重新加工成称为 RNA 的“信使”，然后将信息穿梭到细胞的其他部分以制造蛋白质。

长期以来，科学家们一直怀疑转录可能会随着衰老而出错，但这项新研究提供了证明它不会发生的证据 - 有一个转折。 在所测试的所有五个物种中，随着生物体年龄的增长，这一过程出人意料地加快了。 但是，就像蒙着眼睛试图打字更快一样，错误率也会飙升。

有一个修复。 通过使用两种已知可延长寿命的干预措施，该团队能够减缓包括小鼠在内的多个物种的转录。 逆转草率转录的基因突变也延长了蠕虫和果蝇的寿命，并增强了人类细胞的分裂和生长能力。

衰老的新标志还没有准备好进行人体测试。 但是“它开辟了一个真正根本的新领域，让我们了解我们如何以及为什么会变老，” 说过 悉尼新南威尔士大学的 Lindsay Wu 博士没有参与这项研究。

基因编辑器

将我们的遗传蓝图转化为蛋白质是一个两步过程。

首先，DNA 的四个字母——A、T、C 和 G——被转录成 RNA。 同样由四个字母组成，RNA 基本上是分子注释，可以滑过 DNA 的密闭空间，将信息传递给细胞的蛋白质制造工厂。 在那里，RNA 被翻译成蛋白质的语言。

第一步——将 DNA 转化为 RNA——比听起来要难。 为了节省空间，DNA 紧紧包裹在一组称为组蛋白的蛋白质周围，就像培根包裹在八根芦笋茎上一样。 这有效地“隐藏”了遗传信息，使细胞无法读取。

解开 DNA 并为转录做准备需要一整个村庄的蛋白质助手。 但明星是 Pol II（RNA 聚合酶 II），这是一个巨大的复合物，它沿着 DNA 链移动，帮助它转化为早期版本的 RNA，恰如其分地称为前 RNA。

就像一个冗长的句子，pre-RNA 然后被复制编辑成更精简的序列以构建蛋白质，这个过程称为剪接。 Pol II 忽略了整个过程，确保完美地制造出数十万个 RNA。

然而，随着年龄的增长，这个过程会退化。 没有人知道为什么。

新研究问道：为什么不关注转录节目的明星呢？

跨越物种

破译衰老特征有一个绊脚石：潜在的线索可能只与一个物种相关。

这项新研究通过检查五个物种正面解决了这个问题。 使用一种称为 RNA 测序的技术，他们捕捉到了 Pol II 在不同年龄段的蠕虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类细胞的 DNA 中滚动时的速度。 人类样本的年龄从 21 岁到 70 岁不等，还有两个“永生”培养细胞系。

为了获得更全面的视图，该团队测试了来自多个器官的样本，包括大脑、肝脏、肾脏和血液。

结果出人意料地回来了。 尽管每个物种都有自己的 Pol II“速度特征”，但趋势是相同的：在每个检查的组织中，随着年龄的增长，Poll II 跨物种加速。 确切的基因或组织并不重要。 与年龄相关的变化涵盖了多个物种的大约 200 个不同基因。 Pol II 加速似乎不是局部变化，而是一种普遍的衰老标记。

然而，随着速度的提高，错误也随之而来。 剪接——编辑 pre-RNAs——需要 Pol II 速度处于 Goldilocks 区。 作者解释说，提高速度会增加翻译错误的风险，在之前的研究中，错误翻译“与高龄和寿命缩短有关”。

“提高 Pol II 的速度会导致更多的转录错误，因为 Pol II 的校对能力受到挑战，”他们说。

时光倒流

如果超速运转的 Pol II 会导致衰老，我们能否减缓它的速度——进而对抗衰老？

在一项测试中，该团队采用了两种众所周知的延缓衰老疗法：抑制胰岛素信号和热量限制。 在蠕虫、果蝇和小鼠中，从基因上破坏胰岛素感应通路会减慢 Pol II 的速度。 让老鼠在成年早期和中年节食——但不是老年——也踩下了 Pol II 的刹车。

另一项针对最终问题的测试：Pol II 加速会导致衰老吗？ 在这里，该团队追踪了一大群基因工程蠕虫和果蝇，它们携带的突变会降低它们的 Pol II 速度。 与非突变体相比，这两种工程菌株的寿命都延长了 10% 到 20%。

然而，当该团队使用 CRISPR-Cas9 逆转线虫中的 Pol II 突变时，它们的寿命缩短并与野生型同类相匹配。 作者解释说，Pol II 似乎是衰老的原因。

为什么？

深入研究转录机制后，该团队找到了一个答案。 请记住：DNA 包裹在培根-芦笋束中，科学上称为核小体。 通过比较人类脐静脉细胞和肺细胞，研究小组发现，随着细胞老化，细胞束会慢慢解开并分崩离析。 这使得 Pol II 更容易滑过 DNA 链，进而触发转录速度提升。

为了进一步检验他们的理论，研究小组通过基因方式插入了两种类型的组蛋白——核小体束的芦笋部分——以在培养皿中的人体细胞中形成更多的核小体。 这反过来又为 Pol II 制造了额外的减速带，并减慢了速度。

有效。 具有额外组蛋白的细胞成为僵尸衰老细胞的可能性较小。 在果蝇中，一种流行的长寿研究模型，基因调整使它们的寿命显着增加。

尽管现在还为时过早，但这些结果对于有可能开发一类新型抗衰老药物来说是个好消息。 Pol II 在癌症治疗方面得到了广泛研究，多种药物已经过测试和批准，为长寿研究提供了重新利用药物的机会。

“总的来说，这里提供的数据揭示了导致衰老的分子机制，并作为评估衰老和疾病期间细胞机制保真度的一种手段，”该团队说。

图片来源： David Bushnell、Ken Westover 和 Roger Kornberg，斯坦福大学/NIH 图片库

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