雄激素剥夺疗法 (ADT) 是转移性前列腺癌的主要治疗方法，但进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 几乎是普遍的。 近年来，已开发出有效的雄激素受体抑制剂 (AR)，包括 AR 拮抗剂恩杂鲁胺。
虽然在大多数情况下成功，但这些药物最终会停止工作，但对这种变化如何发生的了解有限。 一项新的研究来自 密歇根大学 Rogel 癌症中心建议，雄激素受体抑制剂可以从根本上重新连接和重塑前列腺肿瘤的功能，在某些情况下，甚至可以使它们更具侵袭性。
Joshi Alumkal 医学博士， Wicha Family 肿瘤学教授和内科教授，他的团队与俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的郑霞实验室合作领导了这项研究，他说， “目前临床上最大的未满足需求是了解对雄激素受体靶向药物产生耐药性的肿瘤的解决方法，以便我们确定如何最好地治疗肿瘤已经开始生长的患者。”
“一旦恩杂鲁胺停止工作，选择就很有限。 我们不知道大多数肿瘤如何或为什么会产生耐药性。”
科学家们一开始想了解这些肿瘤中存在什么，以及在恩杂鲁胺治疗后肿瘤开始生长后发生了什么。 患者参加了一项长期试验，以在肿瘤产生治疗抵抗之前和之后收集转移活检。 科学家们从 21 名患者那里获得了重复样本，这使他们能够理解每位患者肿瘤的机制。
Alumkal 说， “这是恩杂鲁胺前后最大的匹配转移活检集合。 为了了解对药物的耐药性，研究人员经常从治疗前的一些患者和肿瘤对治疗耐药的不同群体中收集样本。 然而，这种方法不太精确，因为这些患者之间可能存在其他显着差异。 首先，您无法确定这些差异是否与药物暴露有关，或者与肿瘤的不同有关。”
顺序采样方法更清楚地说明了恩杂鲁胺耐药性是如何出现的。
在将基线样本与同一患者的进展样本进行比较后，科学家们没有发现大多数肿瘤的基因表达发生显着变化。
Alumkal 说， “在恩杂鲁胺治疗前，肿瘤的基因表达程序在进展过程中看起来非常相似，这一点非常显着。 它说明了尽管恩杂鲁胺治疗，大多数肿瘤可以很好地适应和保持雄激素受体引擎。”
但这并不是唯一的惊喜。
在 21 例病例中的 XNUMX 例中，Alumkal 和他的团队看到了肿瘤布线或基因表达程序的深刻转变。
Alumkal 说， “我们知道有时肿瘤会变得不依赖燃料，不再依赖雄激素受体。 相反，这些肿瘤会启动一种在神经细胞而不是前列腺细胞中更常见的基因表达程序，并转变为一种称为神经内分泌前列腺癌的侵袭性形式。”
“在 15% 的病例中，由于另一个原因，肿瘤也变得不依赖燃料。 这些肿瘤具有独特的联系，并且与称为双阴性前列腺癌的前列腺癌亚型最一致，这意味着肿瘤不再具有雄激素受体作为引擎。 但它们也没有变成神经内分泌前列腺癌。”
“最初，几乎所有的前列腺肿瘤都是耗油者：非常依赖燃料，并由雄激素受体作为引擎提供动力。 当用激素治疗时，大多数肿瘤仍然依赖燃料，但变得更省油，能够用更少的汽油走得更远。”
“我们的工作表明，大多数肿瘤——即使在接受恩杂鲁胺治疗后——仍然非常依赖燃料，这表明继续靶向雄激素受体可能会对这些肿瘤产生巨大的影响。”
Alumkal 发现三个肿瘤转化为双阴性前列腺癌——类似于电动汽车。 汽油发动机被一套完全不同的机器所取代，这些机器允许肿瘤生长和存活。 “在这些转化肿瘤的基线和进展活检中发现的 DNA 突变是相同的，这强烈表明 enzalutamide 完全重新连接了最初依赖燃料的肿瘤的引擎，使其在疾病进展时变得不依赖燃料。 这是一个戏剧性的转变，让你头晕目眩。”
Alumkal 的团队发现了在基线肿瘤中高度表达的特定基因，这些基因最终发展为双阴性前列腺癌，尽管基线肿瘤在显微镜下具有相似的外观。 这一发现意味着一些肿瘤存在于混合状态，最初依赖燃料，但在恩杂鲁胺治疗后容易发展成双阴性前列腺癌。
阿鲁姆卡尔 说, “顺序取样方法的结果表明，恩杂鲁胺正在导致肿瘤适应，在某些情况下是显着的。”
Alumkal 指出 “他鉴定的基因特征是初步的，团队还有更多工作要做。 尽管如此，事实上 的DNA 在转换器中看起来相似强烈表明恩杂鲁胺正在重编程肿瘤。 我们还有更多工作要做，但有可能预先确定在使用恩杂鲁胺等药物治疗后肿瘤变得不依赖燃料的风险最大的患者。”
杂志参考：
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. 等。 匹配患者活检的转录谱阐明了恩杂鲁胺诱导的谱系可塑性的分子决定因素。 Nat Commun 13, 5345 (2022)。 DOI： 10.1038/s41467-022-32701-6
