介绍
16 世纪,比利时制图师亚伯拉罕·奥特柳斯 (Abraham Ortelius) 创作了世界上第一本现代地图集——他称之为“世界剧院”的地图集。 这些地图由奥特留斯等人绘制,详细介绍了当时对世界各大洲、城市、山脉、河流、湖泊和海洋的最佳了解,并帮助人们对全球地理有了新的认识。
同样,细胞图谱(逐个细胞构建的器官和身体的地图)的创建预示着我们对生物学理解的新时代。 过去十年发明的强大测序和成像技术以前所未有的细节揭示了人体器官和组织的组成,从胰腺、肝脏到胎盘,以及小鼠和果蝇等其他动物的器官和组织的组成。 借助这些新工具,研究人员可以根据单个细胞表达的基因来对它们进行指纹识别。 这些信息揭示了细胞之间微妙且意想不到的差异,并开始阐明细胞类型的多样性对于器官的健康功能至关重要。
“我们正处于科学的这个惊人的时刻,我们现在能够了解这些细胞类型的组成,”说 史蒂夫·奎克是斯坦福大学的生物工程师和生物物理学家,他帮助开发了使细胞图谱成为可能的技术。 “它改变了我们理解人类生物学运作方式的方式。”
两个细胞图谱工作是美国国立卫生研究院的一部分 耗资250亿美元的脑细胞普查刚刚发布的研究结果说明了该领域正在沸腾的兴奋情绪。 今天在 自然,一个实验室联盟发表了九项研究,这些研究共同构成了 小鼠大脑的详细图谱 — 迄今为止最全面的哺乳动物大脑图谱。 它描述了整个器官中发现的 5,300 多种细胞类型。 这些细胞的分布方式和相互关系提出了许多关于哺乳动物大脑进化的有趣想法。
上个月,全球合作者网络发布了对细胞图谱项目的另一项具有里程碑意义的贡献 一套文件 in 科学 记录了人脑令人难以置信的细胞多样性和复杂性的期刊。 它不是完整的图谱,因为科学家只分析了整个器官的细胞样本。 尽管如此,它还是提供了迄今为止最详细的人类大脑图谱。
介绍
由于这项工作,很明显人类大脑包含至少 3,300 个不同类型的神经元,每个神经元表达一组不同的基因,这暗示这些细胞可以发挥一系列略有不同的功能。 事实证明,这种多样性大部分存在于研究较少且进化上更为古老的大脑区域。
这本人类脑细胞图谱只是早期版本。 随着科学家继续对大脑中的每个细胞进行统计和分类,他们可能会识别出数千种额外的细胞类型。
定位和描述细胞的多样性只是第一步。 然后,科学家们必须弄清楚细胞的功能以及它们如何组合在一起。 出于这个原因,Quake 和其他人正在努力将整个人体的细胞图谱拼接成一个完整的人类细胞图谱:一个人类的整体参考图谱,可以帮助区分组织出错导致的特定细胞各种疾病。 据熟悉工作状况的研究人员称,该地图集的初稿可能会在两年后出版。
尽管现在还处于早期阶段,但科学家们预测这些图谱将回答有关细胞、它们如何发挥作用以及它们在生物体生命周期中如何变化的基本问题。 “在某种程度上,这是一种信仰的飞跃,几乎与人类基因组计划一样,”说 迈克尔·安杰洛斯坦福大学病理学副教授。 然而,“这是一次非常合理的信念飞跃。”
细胞的独特表达
直到几年前,根据在显微镜下对我们的组织进行的分析,大多数研究人员认为,大约 36兆亿个细胞 成年人体内的细胞只能分为几百种不同的类型:三种类型的肌肉细胞、皮肤中的上皮细胞和成纤维细胞、神经系统中的各种神经元、血管内壁的内皮细胞等等。 但人类基因组计划的成功邀请研究人员在基因水平上更深入地研究我们的细胞组成。
介绍
我们细胞的差异并非来自基因本身的差异:您体内的每个细胞都包含一份独特的 DNA 及其编码的蛋白质的 20,000 个基因。 “基因组是一个零件清单,”奎克说。 “无法预测给定基因组中会出现哪些细胞类型。”
为了在分子水平上区分白细胞和肌肉细胞,科学家必须观察细胞的 RNA。 从 DNA 序列复制的 RNA 转录物将构建蛋白质的指令运送到核糖体,即细胞的蛋白质构建中心。 因此,RNA 转录本包含有关哪些基因在特定细胞中活跃和表达的信息。
使用一套强大的单细胞基因组学工具,科学家可以读取这些表达模式来识别细胞的指纹。 这些工具在过去几年中已经成熟,因此科学家现在可以在一次实验中快速有效地观察数万甚至数百万个细胞。
“一旦准备就绪,就没有什么可以阻止你制作地图集了,”奎克说。 “这一切就像级联一样。”
细胞图谱开始大量涌入。科学家们开始检查来自不同细胞的单个细胞的基因表达。 模型生物 像果蝇和老鼠。 从那时起,它们就转向了人类。 去年,地图 血管, 肿瘤, 胎盘、肾脏和肠道等组织均发表在知名期刊上。 其中许多图谱不仅着眼于细胞身份,还精确地标出了这些细胞在组织中的位置——这些信息对于了解哪些细胞可能与疾病有关至关重要。
“数据收集量令人震惊,”说 伊丽莎白·瑞亚是华盛顿大学的研究助理教授,没有参与任何细胞图谱工作。 她反思了技术进步的速度:12 年前,作为范德比尔特大学的研究生,Rhea 检查了发育中的小鼠大脑和肝脏中单个基因的表达。 现在“我们能够做到这一点,但要针对一块组织内每个细胞中表达的每个基因,”她说。
对于每一个新的细胞图谱,研究人员都必须计算出它们之前遗漏了多少复杂性。 他说,回顾数据有时会让安杰洛感觉自己好像在看无限循环的分形视频。 “你继续放大”,这种模式就会无限期地持续下去; 你发现的越多,你就越意识到还有更多的东西有待发现。 “其中很多都令人畏惧。”
对于许多人体器官,尤其是大脑来说,这已被证明是正确的。
令人兴奋的多样性
人脑的结构和功能非常复杂,限制了我们理解它的能力。 它的 86 亿个神经元是微小的火花,激发着整个身体的思想、感知、感觉和重要功能。 法比安泰斯慕尼黑亥姆霍兹计算健康中心主任参与了多项图谱研究,但没有参与大脑图谱的研究,他记得一位同事告诉他,大脑就像一个独立的有机体。 “这就像 100 个器官融合成一个,”他说。
克劳迪娅·多吉哥伦比亚大学病理学和细胞生物学副教授也赞同这一观点。 “你需要让很多人聚集在一起来解决这个大混乱,”她说。
多吉研究下丘脑,这是大脑的一个古老而关键的部分,它进化来控制体温、心率和饥饿等基本身体功能。 2020 年,她受邀帮助解释从下丘脑组织收集的大脑图谱数据,这是探索不经常采样的大脑区域的难得机会。
这是一项“艰巨的任务”, 汉娜·格洛弗,Doege 实验室的博士后研究员。 格洛弗断断续续地对着电脑咒骂,花了几个月的时间翻阅文献和参考图谱,以确定大脑不同区域表达的基因,并将它们与新分析的下丘脑中发现的基因进行比较。
多吉说,分析揭示了“极大的多样性”。 他们从下丘脑 350 个不同区域鉴定出 19 多个不同的神经元细胞群和 10 个非神经元细胞群。
其他从事脑细胞普查的研究小组也支持了这一点。 丽贝卡·霍奇,西雅图艾伦脑科学研究所的助理研究员,他是几项新研究的共同作者 科学 论文还发现,大多数细胞类型位于大脑进化古老的部分。
霍奇说:“这是对皮质外如此多的细胞多样性的最早描述之一。”霍奇指的是经过大量研究的大脑区域,批判性思维等高阶功能发生在该区域。 “这可能只是触及了实际细胞多样性的表面。”
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研究小组在整个大脑中发现了 3,300 多个不同类型的神经元——这个说法肯定是不完整的。 今天发布的迄今为止最全面的小鼠大脑图谱,鉴定了 5,300 种细胞类型,包括神经元和神经胶质细胞。 该项目缺少某些区域(例如髓质)的细胞普查数据。 尽管如此,研究人员认为,人脑细胞类型的完整计数在编译后可能会相似。
“我们认为,与小鼠大脑相比,人脑中的细胞类型可能不会多太多,”说 曾洪奎艾伦脑科学研究所所长,领导了小鼠脑细胞图谱的研究工作。 研究人员已经比较了这两个物种的大脑图谱数据集,根据她所看到的情况,Zeng 个人估计人类大脑中“可能有 5,000 到 10,000 种”细胞类型。
小鼠大脑的工作不仅仅是枚举细胞类型:它还将这些细胞置于其大脑区域的背景中 作为可导航的地图集。 从添加的位置信息中,研究人员得出了令人着迷的新结论。
他们发现,与人类大脑一样,小鼠大脑中更古老的区域,例如下丘脑和杏仁核,包含了大部分的细胞多样性。 然而,这些不同的细胞类型彼此密切相关并且差异相对较小。 相比之下,进化上更新颖的大脑区域,例如小脑和丘脑,总体上包含较少的细胞类型。 但它们的细胞类型彼此截然不同,每个大脑区域都包含其独特的细胞类型。
作者推测,由于古代下丘脑执行着对维持生命至关重要的基本功能,如新陈代谢、呼吸和繁殖,因此它在进化上受到了限制。 它的进化时间更长,从而产生更多的细胞类型,但细胞不能偏离其基本类型太远。 “电路已经建立得很完善,每次改变,都可能危及动物的生命,”曾说。
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她说,另一方面,大脑皮层等新的大脑区域执行认知和情感等功能,帮助动物适应新的环境和挑战。 这些限制较少的大脑区域能够更快更进一步地进化,从而产生了这些区域独特的脑细胞类型。
小鼠大脑的发现预示着人类大脑图谱完成后科学家可能会做出的发现。 人类的工作已经提供了“以前没有人知道的关于大脑进化的基本事实”, 托马斯·纳塞拉里斯是明尼苏达大学的副教授,没有参与任何图谱工作。 “没有人知道这些新事实对人类认知的进化意味着什么。 但它们是非常基本的事实,没有人知道,所以它们可能会变得很重要。”
最终,研究人员计划利用这些新大脑图谱的细胞细节作为改善神经系统疾病治疗的指南。 霍奇说:“我认为制作这些地图集的关键之一是,它为理解疾病背景下事物的变化提供了基线或参考。”
例如,尽管进行了数十年的研究,科学家们仍然不知道 阿尔茨海默病的病因是什么。 我们对这种疾病的理解可能会受到过于简化的大脑组成图的阻碍。 细胞图谱的特异性可以使研究和药物治疗更加精确和有效。
通往全身的桥梁
仅脑细胞图谱内的发现就令人眼花缭乱。 但随后考虑一下其他细胞图谱也发现了类似的趋势。 在一个又一个的器官中,研究人员似乎发现细胞类型的多样性比他们预期的要多。 这些发现表明,组织的健康功能通常取决于细胞的正确组合,它们的工作略有不同。 因此,每个单独的细胞图谱都为了解身体的某个区域以及可能出现问题的所有情况提供了几乎无法估量的新可能性。
一些研究人员心中有一个更大的目标:他们希望将所有地图拼接在一起以创建什么 罗瑟·文托-托尔莫威康桑格研究所细胞遗传学组组长将其与人体的“谷歌地图”进行了比较。
就像奥特留斯的努力的生物学版本一样, 人体细胞图谱 该项目正在努力通过链接世界各地科学家提供的参考图来起草这样一张涵盖人体所有 36 万亿个细胞的地图。 该项目成立于 2016 年,目前拥有 2,300 多名合作者和知名资助者,例如美国国立卫生研究院、欧盟以及许多其他科学和私人团体。
文托-托莫说,人类细胞图谱的第一个版本已经非常接近它的重大揭示:它应该在大约两年内完成。 它不太可能包括所有人类细胞类型的概况。 就像第一本地理地图集或第一本出版的人类基因组一样,第一本人类细胞图谱在发布时将是不完整的,但计划对其进行反复修改。 “我们才刚刚开始,”文托-托莫说。
未来的细胞图谱也可能会更深入地探讨细胞身份。 大多数细胞图谱只关注信使 RNA,“这甚至不是细胞中唯一的 RNA,”Quake 说。 此外,表达的基因并不一定意味着细胞中存在特定的蛋白质。 雷亚说,未来的目标是收集有关单细胞中存在哪些蛋白质和其他分子产物的数据。
即使完成了第一个完整的人类细胞图谱,工作也还没有完成。 人类细胞图谱项目的中心目标是代表人类的全方位多样性,这将需要来自世界各地人群的大量样本来全面绘制我们的细胞多样性图谱。 这些样本需要考虑许多多样性轴:性别、年龄、血统、疾病状态等等。
面前的艰巨工作并不能浇灭研究人员对现有地图集的兴奋之情。 “在未来两三年内看到这一切会发生什么将会非常令人兴奋,”安吉洛说。 这些地图集的第一版已经揭示了我们仍然需要了解多少基础生物学,同时也提出了全新的问题——新科学革命开始的明显迹象。
“我们肯定会从这些努力中学到很多东西,”纳塞拉里斯说。 “我们只是不知道我们会学到什么,因为我们缺乏甚至提出大多数重要问题所需的基本事实。” 就像地理学家的第一本地图册一样,河流、山脉甚至整个国家都缺失了,这些地图册是未来地图的早期草稿。
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