科学家使用细胞再生疗法来逆转小鼠的衰老

这些小鼠的年龄约为人类 70 岁，看起来年老且不起眼。然而，隐藏在其之下的是一个年轻的细胞时钟，它根据诺贝尔奖获奖策略而时光倒流。这也是寻找青春之泉的最新赌注，得到了硅谷重量级抗衰老初创公司的支持。

核心是部分细胞重编程。该技术是一种基因疗法，迫使细胞产生四种蛋白质，统称为山中因子。就像橡皮擦一样，这些因子将细胞的遗传历史清除干净，将成体细胞（例如皮肤细胞）恢复到类似干细胞的身份，使它们恢复了变成几乎任何类型细胞的超能力。

这个过程并不是全有或全无。令人惊奇的是，科学家最近发现他们可以利用这些因素来倒带细胞的遗传历史磁带，而不是完全破坏它。如果它们停在正确的点，细胞就会显着失去其年龄，变得更年轻，但仍保留其特性。结果 激起了一波兴趣 与 Google 的姊妹公司 Calico Life Sciences 和 Jeff Bezos 支持的 Altos Labs 一起，将这种疗法应用于人类。

但山中因素也有其阴暗面。过多的话，身体就会长出噩梦般的肿瘤，称为畸胎瘤，这是一种组织聚集体，通常包括部分发育的牙齿、骨骼和肌肉。如何在不将细胞一路推回到干细胞的情况下诱导部分重编程仍然是个谜。

A 新的研究，由索尔克研究所的 Juan Carlos Izpisua 博士领导， 阿尔托斯实验室，正在破解密码。研究小组从中年或晚年开始在小鼠身上测试了三种不同的治疗方案，发现山中因子的短暂爆发可以使接受长期治疗的小鼠的皮肤和肾脏恢复活力。它们的基因表达谱与年轻得多的小鼠相似，具有年轻新陈代谢的迹象。

最大的胜利是该疗法没有留下畸胎瘤或其他健康问题的迹象。 “我们真正想要确定的是，长时间使用这种方法是安全的，” 说过 研究作者 Pradeep Reddy 博士。

考虑到严重副作用的危险，让老年人的细胞恢复活力将会困难得多。科学家们正在研究山中因子基因疗法的替代方案。如果成功，这项研究可能会推出全新的治疗方法，以减缓或逆转随年龄增长而出现的疾病，如骨质疏松症、糖尿病和痴呆症。

“我们的最终目标是找到新的形式来帮助每个人减缓甚至逆转导致疾病的过程，” 说过 伊斯皮苏阿到埃尔国家。 “我相信，在二十年内，我们将拥有不仅能治疗症状，还能通过细胞再生来预测、预防和治疗疾病和衰老的工具。”

表观遗传时钟的滴答声

如何判断细胞的年龄？

答案之一在于表观遗传时钟。如果我们的基因是句子，那么表观遗传学就是化学“标记”，就像编辑笔记一样，告诉基因何时打开或关闭。这就是为什么我们的细胞（比如神经元和皮肤细胞）拥有相同的 DNA，但外观和功能却完全不同。

这些笔记不是随机的。随着年龄的增长，某些 DNA 字母更容易受到编辑。一种特别强大的“笔”是甲基化，它将化学基团添加到 DNA 的选定部分并有效地关闭基因。这些模式与实际年龄（你的寿命）密切相关，以至于它们被广泛用作衰老的生物标志物。在某种程度上，这些化学标记代表了细胞的生命史。

输入山中因素。调节 DNA 表达的蛋白质汤——Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc——以山中伸弥博士的名字命名。这些因素于 2006 年首次被描述，它消除了细胞的表观遗传景观（包括甲基化模式），并将生长的细胞转回胚胎状态。这项获得诺贝尔奖的研究预示着诱导多能干细胞 (iPSC) 的时代到来，iPSC 是 迷你大脑, 实验室制造的胚胎和生物打印器官。

长寿研究与干细胞领域有着悠久的历史交叉，山中伸弥因素很快引起了科学家的注意。但他们提出了一个单独的问题：如果我们只给衰老的组织一点点恢复活力的药剂，会发生什么？

答案是：畅游青春之泉。 2016年，Izpisua Belmonte团队 表明， 在快速衰老的基因小鼠模型中，这些因子的短暂爆发可以对抗衰老迹象并延长寿命。令人着迷的是，该疗法还使 12 个月大的小鼠（相当于中年人类）的肌肉和新陈代谢得到了再生。随后的研究还发现这些因素可以改善心脏、视神经和大脑功能，引起了广泛的兴趣。

“我们正在这一领域进行投资，[因为]这是我们所知的少数可以恢复多种细胞类型年轻功能的干预措施之一，” 说过 Calico 的 Jacob Kimmel 博士 自然生物技术。

青春食谱

为了建立部分重编程机制，研究小组提出了几个问题。我们应该什么时候开始治疗？应该持续多久？

他们对三组不同的小鼠进行了研究。一项研究时间较短，在 25 个月大（相当于人类大约 80 岁）时开始治疗仅一个月。另外两人走了更长的路。其中一组在中年左右开始，最后一组大约在人类 35 岁左右开始。两人都接受治疗直至 22 个月，即人类大约 70 岁。这些小鼠都经过基因改造，每周两天在饮用水中添加化学物质即可激活山中因子。

好消息？没有一只小鼠表现出畸胎瘤的迹象。这些小鼠的血液特征也正常，并且表现出与未接受治疗的小鼠相似的压力和焦虑行为。

坏消息？短期治疗这些因素并没有多大作用。他们的表观遗传时钟仍然停留在“衰老模式”，身体功能没有明显改善。失败的原因尚不清楚。短期爆发可能不足以使细胞恢复活力，或者衰老小鼠的基因组可能在衰老过程中被锁定在“冻结”状态，从而使重新编程无效。

长途飞行的老鼠运气更好。他们的表观遗传时钟针对多个器官进行了评估：肝脏、肾脏、皮肤、肌肉、脾脏和肺。皮肤对治疗的反应最好，表观遗传年龄逆转。在伤口愈合测试中，这种治疗增强了小鼠皮肤愈合且不留疤痕的能力，而疤痕通常会成为老年人的问题。通过对组织进行基因分析，研究小组发现参与对抗氧化应激（一种损害组织并随着年龄增长而增加的细胞过程）的上调基因，以及抑制炎症和衰老的基因的进一步增强。

通过分析小鼠的新陈代谢，该治疗可以防止老年啮齿动物出现危险的血脂水平（衰老过程中衡量健康状况的常见指标）和更好的代谢状况。未来的工作需要弄清楚这些是否“反映了健康的新陈代谢”， 写 波士顿儿童医院和哈佛大学的阿里安娜·马克尔 (Arianna Markel) 和乔治·Q·戴利 (George Q. Daley) 博士没有参与这项研究。例如，基因表达的变化可能能够抵御通常随着年龄增长而发生的代谢紊乱旋风，并对抗糖尿病、高胆固醇或其他与年龄相关的代谢疾病。

这会给我们带来什么？

这项研究首次表明，使用山中因子脉冲可以使正常衰老小鼠的表观遗传时钟倒转，而不会产生癌症。但这留下了很多问题。

最重要的是为什么不是所有的组织都恢复了活力。肝脏、肌肉、脾脏和肺组织保留了它们老化的表观遗传编程。虽然不同的组织可能需要个性化的治疗方案来对抗衰老，但也有可能每个组织都有一个神秘的“不归点”，在此之后组织不再对细胞重编程做出反应。

致马克尔和戴利，他们合写了 意见书该研究也没有报告衰老研究中的精华：小鼠寿命更长吗？

另一个问题是长期且高度复杂的基因治疗。如果用于人类，鉴于我们的寿命要长得多，它会增加一层复杂性。包括戴利实验室在内的几个实验室正在尝试具有恢复能力的单一因素，从而消除对四基因治疗汤的需求。其他人正在破译山中因子的生物学基础，目的是开发可以模仿该过程的药物。

雷迪说：“归根结底，我们希望让衰老细胞恢复弹性和功能，使它们对压力、损伤和疾病具有更强的抵抗力。” “这项研究表明，至少在老鼠身上，有一条实现这一目标的道路。”

图片来源： 尼克·费文斯 on Unsplash

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• 资料来源：https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/