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一开始通常很微妙。 丢失的电话。 一个被遗忘的词。 一个错过的约会。 当一个人走进医生办公室，担心健忘或认知能力下降的迹象时，他们大脑的变化已经进行了很长时间——我们还不知道如何停止或逆转的变化。 阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，无法治愈。
“你能做的不多。 没有有效的治疗方法。 没有药物，”宾夕法尼亚州专门研究神经退行性疾病的行为神经学家 Riddhi Patira 说。
这不是故事应该如何发展的。
三十年前，科学家们认为他们已经用一种称为淀粉样蛋白级联假说的想法破解了导致阿尔茨海默病的医学谜团。 它指责一种叫做 amyloid-beta 的蛋白质在神经元之间形成粘性、有毒的斑块，杀死它们并引发一系列使大脑衰竭的事件。
淀粉样蛋白级联假说简单且“引人入胜，”说 斯科特斯莫尔，哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任。 将药物靶向淀粉样斑块以阻止或预防疾病进展的想法席卷了整个领域。
数十年的工作和数十亿美元用于资助针对淀粉样斑块的数十种药物化合物的临床试验。 然而，几乎没有一项试验显示出对该疾病患者有意义的益处。
也就是说，直到 XNUMX 月，当制药巨头百健（Biogen）和卫材（Eisai） 公布 在一项 3 期临床试验中，服用抗淀粉样蛋白药物 lecanemab 的患者的认知健康下降比服用安慰剂的患者低 27%。 上周，这些公司披露了数据，现在发表在 新英格兰医学杂志, 在旧金山的一次会议上向兴奋的听众讲话。
因为阿尔茨海默氏病的进展超过 25 年，希望 lecanemab 在给予早期阿尔茨海默氏病患者时能够减缓这种进展，说 保罗艾森，南加州大学凯克医学院神经病学教授。 通过延长疾病的较轻阶段，这种药物可以让人们在被收容之前有更多的独立年限和更多时间来管理他们的财务。 “对我来说，这真的很重要，”他说。
有些人对结果显示出任何有意义的差异不太抱希望。 “这与我们在早期试验中看到的情况没有什么不同，”帕蒂拉说。
“可能不存在临床上重要的差异，”说 埃里克·拉尔森，华盛顿大学医学教授。 根据公司用来测试疗效的规模——根据对患者及其护理人员的记忆力、判断力和其他认知功能的访谈计算——他们的结果具有统计学意义，但并不显着。 拉尔森说，统计显着性，这意味着结果可能不是偶然的，并不总是等同于临床意义。 例如，护理人员可能不会注意到下降速度的差异。
更重要的是，关于一些参与者脑肿胀和两人死亡的报告——公司否认是由于药物引起的——引起了一些人对该药物安全性的担忧。 但阿尔茨海默氏症医学是一个更习惯于失望而不是成功的领域，即使罗氏宣布第二种期待已久的药物 gantenerumab 在 3 期临床试验中失败也没有减少人们对 lecanemab 消息的兴奋。
这些结果是否意味着淀粉样蛋白级联假说是正确的？
不必要。 它确实向一些研究人员表明，通过更多的哄骗，靶向淀粉样蛋白仍然可以导致有效的治疗。 “我很激动，”说 鲁迪坦子，麻省总医院的调查员。 他承认，Lecanemab 并没有提供“显着效果”，但它是一个“概念证明”，如果及早服用，可能会产生更有效的药物或更有效。
然而，许多研究人员并不相信。 对他们来说，这些试验和早期试验中的小效应甚至不存在效应表明淀粉样斑块不是疾病的原因。 淀粉样蛋白“更多的是烟雾，而不是火焰……它继续在神经元内部肆虐，”斯莫尔说。
未死但不足
lecanemab 的平淡无奇的效果既不令人惊讶也不令人印象深刻 拉尔夫尼克松，纽约 Nathan S. Kline 精神病学研究所痴呆症研究中心的研究主任。 “如果那是你的目标，达到这一点以宣布该假设的胜利，那么你正在使用我能想到的最低标准，”他说。
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自淀粉样蛋白级联假说最早出现以来，尼克松就一直在阿尔茨海默病研究的一线工作。 但他一直是探索导致该疾病痴呆症的替代模型的领导者——据许多研究人员称，尽管缺乏有用的结果，但许多其他可能的模型在很大程度上被忽视，支持淀粉样蛋白的解释。
最近的一系列研究结果表明，其他机制可能至少与淀粉样蛋白级联反应一样重要，是阿尔茨海默氏病的病因。 说淀粉样蛋白假说已死未免言过其实，他说 唐纳德·韦弗，多伦多 Krembil 大脑研究所的联合主任，但“我会说淀粉样蛋白假说是不够的。”
新出现的疾病模型比淀粉样蛋白的解释更为复杂，而且由于它们仍在形成，因此尚不清楚其中一些最终如何转化为治疗方法。 但是因为他们专注于影响细胞健康的基本机制，所以对它们的了解有朝一日可能会在针对各种医学问题的新疗法中得到回报，其中可能包括衰老的一些关键影响。
该领域的许多人，包括一些仍然支持淀粉样蛋白级联假说的人，都同意大脑褶皱中发生了一个更复杂的故事。 虽然这些不同的想法曾经被隐藏起来并被掩盖，但现在该领域已经扩大了关注范围。
尼克松办公室的墙上挂着一组镶框的显微镜照片，这些照片来自一名阿尔茨海默氏症患者的大脑，大约是 30 年前在他的实验室里拍摄的。 尼克松指着照片中一个巨大的紫色斑点。
“我们看到了与我们最近看到的相同的东西……回到 1990 年代，”尼克松说。 但由于对淀粉样斑块的先入之见，他和他的同事无法认出这些斑点的真实面目。 他说，即使他们知道了，而且如果他们告诉了任何人，“那时候我们就会被赶出这个领域。” “我能够存活足够长的时间，现在人们相信了。”
可疑的斑块
研究阿尔茨海默氏病的科学家通常对他们的工作充满热情，这不仅是因为它解决了一个重大的健康负担，而且因为它经常发生在我们身边。 肯定是这样的 凯尔特拉瓦格里尼，西雅图艾伦脑科学研究所的阿尔茨海默病研究员。
2011 年 XNUMX 月一个炎热的日子，当特拉瓦格利尼在加州大学洛杉矶分校开始他的大一学年时，他迎来了前来参观的祖父母。 小时候，他曾与祖母在圣地亚哥的日本友谊花园散步，度过了许多快乐时光，因此他们一起游览加州大学洛杉矶分校校园似乎是再合适不过的了。
他和他的祖父母漫步在大学巨大的松树之间，穿过广阔而开阔的广场。 他们凝视着罗马式建筑美丽的砖瓦立面。 他喜气洋洋的祖父母向他询问他们路过的一切。 “这是什么建筑？” 他的祖母会问。
然后她会面对同一栋楼，再问一遍。 然后再次。
“那次巡演是我第一次开始注意到……有些事情真的有点不对劲，”特拉瓦格利尼说。 随后的岁月里，他的祖母常常把健忘归咎于劳累。 “我不认为她真的想让我们看到它，”他说。 “这是很多掩饰。” 最终，他的祖母被诊断出患有阿尔茨海默病，就像她自己的母亲和世界上数千万其他人一样。
据帕蒂拉说，他的祖父最初拒绝承认她患有阿尔茨海默病，而患者的配偶通常会这样做。 Travaglini 说，这种否认最终变成了沮丧，因为他们无能为力。
老年并不能保证一定会患上阿尔茨海默病——但它是最大的风险因素。 随着全球平均寿命的延长，阿尔茨海默氏病一直是主要的公共卫生负担，也是现代医学最大的未解之谜之一。
从记忆障碍和认知能力下降开始，这种疾病最终会影响行为、言语、定向甚至一个人的行动能力。 由于活人脑非常复杂，而且在很大程度上不可能对其进行实验，因此科学家们常常不得不依赖并不总是适用于人类的疾病的啮齿动物模型。 更重要的是，阿尔茨海默氏病患者通常同时患有其他类型的痴呆症，这使得很难弄清大脑中到底发生了什么。
虽然我们仍然不知道是什么原因导致阿尔茨海默氏症，但自 1898 年以来，我们对这种疾病的了解有了显着增长，当时维也纳大学第二精神病诊所的医生埃米尔·雷德利希 (Emil Redlich) 首次使用“斑块”一词来描述他所患的疾病在两名被诊断患有“老年痴呆症”的患者的大脑中看到了。 1907 年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 描述了奥古斯特·德特 (Auguste Deter) 的大脑中存在的斑块、缠结和萎缩，这种银染技术使她在 55 岁时死于“早老性痴呆症”。 同年，捷克精神病学家奥斯卡·菲舍尔 (Oskar Fischer) 报告了 12 例斑块，他将这些斑块称为“玻璃膜疣”，在德语中是指内部镶嵌着晶体的岩石空腔。
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到 1912 年，费舍尔已经确定了数十名患有斑块的痴呆症患者，并且他对他们的病例进行了前所未有的详细描述。 然而，现代精神病学的创始人、德国慕尼黑一家精神病诊所的阿尔茨海默病老板埃米尔·克雷佩林 (Emil Kraepelin) 下令将这种情况命名为“阿尔茨海默病”。 费舍尔在 1941 年被盖世太保逮捕并被带到纳粹政治监狱并在那里去世后，几十年来他的贡献都消失了。
在接下来的几十年里，关于这种疾病的知识逐渐增多，但它仍然是一个小众领域。 Larson 回忆说，当他在 1970 年代还是一名医科学生时，阿尔茨海默病仍然被研究人员忽视——一般情况下衰老也是如此。 公认的是，当您变老时，您将不再能够记住事情。
这些老年病症的“治疗”可能令人痛苦。 “人们被绑在椅子上，人们服用的药物使他们的情况变得更糟，”拉尔森说。 每个人都认为痴呆只是变老的结果。
然而，所有这一切都在 1980 年代发生了变化，当时一系列论文确立了一项重要发现，即老年痴呆症患者的大脑和年轻的早老性痴呆症患者的大脑看起来是一样的。 医生和研究人员意识到，痴呆症可能不仅仅是老年的结果，而是一种离散的、有可能治愈的疾病。 然后注意力开始涌入。“几十年来，这个领域一直在接缝处破裂，”拉森说。
起初，关于什么可能导致阿尔茨海默氏病，有许多模糊的、无法验证的理论，从病毒和铝暴露到环境毒素，到一个被称为“加速衰老”的模糊想法。 一个转折点出现在 1984 年，当时加州大学圣地亚哥分校的乔治·格伦纳 (George Glenner) 和凯恩·王 (Caine Wong) 发现，阿尔茨海默病中的斑块和唐氏综合症（染色体异常 21 三体）患者大脑中的斑块是由相同的淀粉样蛋白。 唐氏综合症中淀粉样斑块的形成是由基因驱动的，那么这是否意味着阿尔茨海默病也是如此？
这种淀粉样蛋白从何而来尚不清楚。 也许它是由神经元本身释放的，也许它来自身体的其他部位并通过血液渗入大脑。 但突然之间，研究人员怀疑要为随后发生的神经变性负责。
Glenner 和 Wong 的论文提请注意淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默氏症的根本原因。 但它需要一个开创性的基因发现 约翰·哈迪伦敦圣玛丽医院医学院的实验室使研究界充满活力。
家庭的诅咒 23
一切始于 1987 年的一个晚上，当时哈代正在翻看桌上的一堆信件。 因为他一直试图发现可能导致阿尔茨海默氏病的基因突变，他和他的团队在阿尔茨海默氏症协会的一份通讯中张贴了一则广告，寻求不止一个人患上这种疾病的家庭的帮助。 这些信件已经收到回复。 Hardy 从信堆的顶部开始阅读，但团队收到的第一封信——改变一切的那封信——却在底部。
“我……认为我的家人可能有用，”诺丁汉的一名教师卡罗尔詹宁斯在信中写道。 詹宁斯的父亲和她的几位叔叔阿姨都在 50 多岁时被诊断出患有阿尔茨海默病。 研究人员派了一名护士从詹宁斯和她的亲属那里采集血液样本，哈代在他的工作中将他们匿名为“23 号家庭”（因为詹宁斯的信是他读到的第 23 封信）。 在接下来的几年里，他们对该家族的基因进行了测序，寻找可能成为了解该病症的罗塞塔石碑的共同突变。
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20 年 1990 月 XNUMX 日，Hardy 和他的队友站在他们实验室的办公室里，听他们的同事 玛丽-克里斯蒂娜-夏尔蒂-哈林 描述她基因测序的最新结果。 “她一发现突变，我们就知道这意味着什么，”哈代说。 詹宁斯家族的淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 基因发生突变，研究人员仅在几年前才首次分离出该蛋白。 顾名思义，APP 是酶分解形成淀粉样蛋白-β 的分子； 该突变导致淀粉样蛋白的过度产生。
Hardy 那天匆匆赶回家，他记得在听到他的消息时告诉正在给第一个孩子喂奶的妻子，他们刚刚发现的东西“将改变我们的生活”。
几个月后，圣诞节前后，哈代和他的团队在诺丁汉一家医院的老年诊所组织了一次会议，向詹宁斯和她的家人介绍他们的发现。 哈代记得，有一个姐姐一直在说：“谢天谢地，它想念我。” 但在与她相处了一段时间后，哈代很明显地发现事实并非如此； 家里的其他人都已经知道她也得了这种病。
哈代说，詹宁斯的家人有轻微的宗教信仰。 他们一直说，也许他们被选中来帮助研究。 Hardy 说，他们为自己的贡献感到沮丧，但也为自己的贡献感到自豪——这是他们应该做的。
接下来的二月，Hardy 和他的团队 发表了他们的结果 in 自然, 在世界上的线索 APP 突变及其意义。 詹宁斯家族所患的阿尔茨海默病很罕见，全世界仅影响大约 600 个家庭。 父母一方携带突变的人有 50% 的机会遗传并发展这种疾病——如果他们这样做，几乎可以肯定他们会在 65 岁之前患上这种疾病。
没有人知道詹宁斯的这种遗传性阿尔茨海默病与通常发生在 65 岁之后的更常见的迟发性阿尔茨海默病之间的相似之处有多大。尽管如此，这一发现还是具有启发性的。
第二年，在一个长周末，哈代和他的同事杰拉尔德·希金斯 (Gerald Higgins) 具有里程碑意义的观点 首次使用术语“淀粉样蛋白级联假说”。 “我写了一篇我认为很简单的文章，基本上说，如果淀粉样蛋白在这种情况下导致疾病，那么淀粉样蛋白可能是所有病例的原因，”Hardy 说。 “我刚刚打字，发送给 科学 他们没有做任何改动就接受了。” 他没有预见到它会变得如此流行：它现在已被引用超过 10,000 次。 它和之前发表的评论 丹尼斯塞尔科，哈佛医学院和波士顿布莱根妇女医院的研究员，成为新淀粉样蛋白级联假说的基础文件。
回顾那些早期的日子，“我认为抗淀粉样蛋白疗法就像一颗灵丹妙药，”Hardy 说。 “我现在当然不这么认为。 我认为没有人会这么想。”
漏酸袋
研究人员很快开始涌向淀粉样蛋白级联假说的美丽和简单，并且开始出现以斑块为目标并清除它们作为阿尔茨海默氏症治疗方法的集体目标。
尼克松说，在 1990 年代初期，该领域“在思想上变得单一”。 但他和其他一些人并不相信。 淀粉样蛋白仅在其分泌并在细胞之间形成沉积物后才杀死神经元的想法比淀粉样蛋白在神经元内积聚并在释放前杀死它们的可能性更不合理。
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尼克松在哈佛医学院遵循不同理论的思路。 当时，哈佛拥有美国最早的脑库之一。 当任何人死后将他们的大脑捐献给科学时，它会被切成薄片并冷冻在零下 80 摄氏度以供日后检查。 “这是一项巨大的行动，”尼克松说，并使哈佛成为阿尔茨海默氏症研究的中心。
一天，尼克松打开显微镜，将其对准一块沾有抗某些酶抗体的大脑切片。 通过显微镜的光线，他可以看到抗体聚集在细胞外的斑块上。 这非常令人惊讶：所讨论的酶通常只存在于称为溶酶体的细胞器中。 “这向我们表明溶酶体异常并且正在泄漏这些酶，”尼克松说。
比利时生物化学家 克里斯蒂安·德杜夫，在 1950 年代发现了溶酶体，有时将它们称为“自杀袋”，因为它们在称为自噬（“自食”）的重要（但当时知之甚少）过程中发挥了重要作用。 溶酶体是含有酸性酶浆液的膜囊泡，可以分解过时的分子、细胞器和细胞不再需要的任何其他物质，包括可能有害的错误折叠蛋白质和病原体。 自噬是一个必不可少的过程，但它对神经元尤为重要，因为与体内几乎所有其他细胞不同，成熟的神经元不会分裂和自我替换。 他们必须能够生存一辈子。
相邻神经元的部分是否退化并泄漏酶？ 神经元完全崩溃了吗？ 不管发生了什么，它都暗示着斑块不仅仅是淀粉样蛋白在神经元之间的空间中积聚并杀死它们的产物。 神经元本身内部可能出现问题，甚至可能在斑块形成之前。
但是 Selkoe 和哈佛大学的其他同事并不像 Nixon 那样对溶酶体的发现充满热情。 他们对这个想法没有敌意，而且他们都保持合作。 尼克松甚至在 Tanzi 的论文委员会任职，Tanzi 将其命名为 APP 基因，并且是最早分离它的人之一，并且已经成为淀粉样蛋白级联假说的热心倡导者。
“所有这些人都是朋友。 ......我们只是有不同的看法，“尼克松说。 他回忆说，他们祝贺工作做得很好，但他说，“我们个人认为这与阿尔茨海默氏症的相关性不如淀粉样蛋白 β 的故事。” 坦率地说，我们并不关心。”
不允许其他选择
尼克松并不是唯一一个培育替代淀粉样蛋白级联假说的人。 一些研究人员认为，答案可能在于 tau 蛋白缠结——神经元内异常的蛋白质束，也是阿尔茨海默病的标志，与认知症状的联系甚至比淀粉样斑块更密切。 其他人则认为过度或错位的免疫活动可能会导致脆弱的神经组织发炎和受损。 还有一些人开始怀疑胆固醇代谢或为神经元提供能量的线粒体存在功能障碍。
但是，尽管存在多种替代理论，但到 1990 年代末，淀粉样蛋白级联假说显然是生物医学研究机构的宠儿。 资助机构和制药公司开始投入数十亿美元用于抗淀粉样蛋白治疗和临床试验的开发。 至少在相对资金方面，替代方案被扫地出门。
这是值得考虑的原因。 尽管淀粉样蛋白假说的主要内容仍然是一个密码，例如淀粉样蛋白从何而来以及它如何杀死神经元，但这个想法在某些方面非常具体。 它指向一个分子； 它指向一个基因； 它指出了一种策略：摆脱这些斑块以阻止疾病。 对于每个迫切希望结束阿尔茨海默病灾难的人来说，它至少提供了一个行动计划。
相比之下，其他理论仍然相对不成形（在很大程度上是因为它们没有得到足够的关注）。 面对是寻求基于淀粉样蛋白的治疗方法还是追求一种模糊的超越淀粉样蛋白的选择，医学界和制药界做出了看似理性的选择。
Hardy 说：“关于哪些将被测试，存在一种达尔文式的思想竞争，淀粉样蛋白假说获胜。”
2002 年至 2012 年间，48% 的正在开发的阿尔茨海默氏症药物和 65.6% 的临床试验都集中在 amyloid-beta 上。 只有 9% 的药物针对 tau 蛋白缠结，这是除淀粉样蛋白外唯一被认为是该疾病潜在原因的目标。 所有其他候选药物旨在保护神经元免于退化，以缓冲疾病开始后的影响。 淀粉样蛋白级联假说的替代方案几乎不存在。
如果只有以淀粉样蛋白为中心的药物起作用就好了。
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毒品和破灭的希望
没过多久，淀粉样蛋白假说的药物试验和实验测试就开始出现令人失望的结果。 1999 年，Elan 制药公司研制出一种疫苗，旨在训练免疫系统攻击淀粉样蛋白。 然而，该公司在 2002 年停止了试验，因为一些接受疫苗的患者出现了危险的脑部炎症。
在接下来的几年里，几家公司测试了抗淀粉样蛋白的合成抗体的效果，发现它们对接受这些抗体的阿尔茨海默病患者的认知没有任何影响。 其他药物试验的目标是从母体 APP 蛋白上切割淀粉样蛋白-β 的酶，有些试验试图清除患者大脑中现有的斑块。 这些都没有像希望的那样工作。
到 2017 年，有 146 种治疗阿尔茨海默病的候选药物被认为是不成功的。 只有四种药物获得批准，它们治疗的是疾病的症状，而不是潜在的病理。 结果非常令人失望，以至于在 2018 年，辉瑞公司退出了阿尔茨海默氏症的研究。
一个2021 检讨 比较 14 项主要试验的结果证实，减少细胞外淀粉样蛋白并没有显着改善认知。 在专注于淀粉样蛋白以外的目标（如炎症和胆固醇）的试验中也有失败，尽管针对这些替代品的试验要少得多，因此失败也少得多。
“这太令人沮丧了，”他说 杰西卡·杨（Jessica Young），华盛顿大学副教授。 在她上学的过程中，先是攻读细胞生物学，然后是神经生物学，最后专门研究阿尔茨海默氏症，她看着一个又一个临床试验失败的临床试验。 她说，这“让真正想改变现状的年轻科学家感到沮丧”。 “比如，我们如何克服这个问题？ 这是行不通的。”
然而，有一个短暂的亮点。 作者在 2016 年对 Biogen 开发的一种药物 aducanumab 进行了早期试验，该药物有望减少淀粉样斑块并减缓阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降，作者 报道 自然.
但在 2019 年，Biogen 关闭了他们的 3 期临床试验，称 aducanumab 无效。 第二年，在重新分析数据并得出结论认为 aducanumab 毕竟在其中一项试验中确实有效——适度地，在一部分患者中——Biogen 请求食品和药物管理局批准该药物。
FDA 在其科学顾问的反对下于 2021 年批准了 aducanumab，他们认为它的好处似乎太微不足道，无法超过其风险。 甚至几位忠于淀粉样蛋白假说的研究人员也被这一决定激怒了。 Medicare 决定不支付该药物的费用，因此服用 aducanumab 的人只有在进行临床试验或能够自掏腰包支付药物费用。 经过 XNUMX 年主要围绕淀粉样蛋白假说的全球研究，aducanumab 是唯一获批的针对潜在神经生物学以减缓疾病进展的药物。
“你可以有最美丽的假设，但如果它不能发挥治疗效果，那么它就一文不值，”尼克松说。
“再做一次实验”
当然，临床试验的失败并不一定意味着它们所依据的科学是无效的。 事实上，淀粉样蛋白假说的支持者经常争辩说，许多尝试的疗法可能会失败，因为参加试验的患者没有在疾病进展的早期足够早地服用抗淀粉样蛋白药物。
这种防御的问题在于，由于没有人确切知道是什么导致了阿尔茨海默氏病，因此无法知道需要多早进行干预。 当您 50 岁或 15 岁时，可能会出现风险因素。如果它们发生在生命的早期，它们是否是几十年后发生的情况的决定性原因？ 如果需要尽早开具处方，潜在治疗会有多大用处？
“淀粉样蛋白假说随着时间的推移而演变，因此每当有一组新的发现质疑它的某些方面时，它就会演变成一个不同的假说，”尼克松说。 但基本前提，即细胞外淀粉样斑块是所有其他病症的诱因，一直保持不变。
对于从事替代理论研究的研究人员斯莫尔来说，一些淀粉样蛋白级联反应的支持者继续屏住呼吸以期获得令人鼓舞的结果，“他们已经从冷静的科学家转变为更具意识形态和宗教信仰的人，”他说。 “他们处在这种自我实现的世界里，总是‘再做一次实验’。” 这没有科学意义。”
此外，Small 指出，虽然药物试验陷入困境，但新的科学发现也在基本假设上戳破了洞。 例如，神经影像学研究证实了先前的尸检结果，即一些死时大脑中有大量淀粉样蛋白沉积的人从未患过痴呆症或其他认知问题。
这些失败也为阿尔茨海默病所导致的“解剖学不匹配”赋予了更多意义 注意到 一百多年前：阿尔茨海默病的神经病理学开始的两个大脑区域——海马体和附近的内嗅皮质——通常显示出最少的淀粉样斑块积累。 相反，淀粉样斑块首先沉积在额叶皮层，参与疾病的后期阶段并且不会出现大量细胞死亡，Small 说。 从淀粉样蛋白和 tau 沉积物的首次出现到疾病中出现的神经死亡和认知能力下降，可能会过去数十年——这引发了对它们之间因果关系的质疑。
该假说在去年 XNUMX 月再次受到打击，当时 一篇重磅炸弹的文章 in 科学 显示有影响力的数据 2006 自然 纸 将淀粉样斑块与阿尔茨海默病的认知症状联系起来可能是捏造的。 该论文声称的联系使许多研究人员在当时继续追求淀粉样蛋白理论。 帕蒂拉说，对于他们中的许多人来说，新的曝光在淀粉样蛋白理论中造成了一个“大凹痕”。
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艾森承认科学应该鼓励研究人员采用不同的方法。 “但当然，在学术医学和商业科学领域，每个人都对结果有很大的依赖，”他说。 “职业取决于答案。”
淀粉样蛋白假说有很多依据。 开发一种治疗阿尔茨海默病的药物平均需要十多年时间和 5.7 亿美元。 “制药公司毫不避讳地说，他们已经在这方面投资了数十亿美元，”尼克松说。
也许是因为那些沉重的承诺和淀粉样蛋白假说几乎锁定了公众的注意力，一些研究人员面临着接受它的压力，即使在它不成功的记录很明显之后也是如此。
2015 年，特拉瓦格利尼 (Travaglini) 在斯坦福大学攻读一年级研究生时，就被阿尔茨海默氏症研究吸引，将其作为博士论文的重点。 这感觉像是一个自然的选择：他的祖母被正式诊断出患有这种疾病，他已经花了几十个小时在医学文献中寻找可能对她有帮助的信息。 他征求了两位教授他正在上的细胞生物学课的教授的建议。
“他们就像，'甚至不要把你的课堂项目集中在那个上面，'”Travaglini 说。 他们向他保证，老年痴呆症基本上已经被治愈了。 “这将是淀粉样蛋白，”他记得他们说。 “未来两三年内将会有抗淀粉样蛋白药物发挥作用。 别担心。
Travaglini 然后去找第三位教授，他也告诉他要远离阿尔茨海默氏症，不是因为它会被解决，而是因为“它太复杂了”。 教授说，改为治疗帕金森氏症：科学家们对这种疾病有了更好的认识，而且这是一个简单得多的问题。
Travaglini 搁置了他研究阿尔茨海默病的计划，转而完成了关于肺部绘图的论文。
已经致力于采用非淀粉样蛋白方法治疗阿尔茨海默病的研究人员表示，他们遇到了很多阻力。 斯莫尔说，有很多人“在淀粉样蛋白人的枷锁下受苦”。 他们得不到资助或资金——而且，总的来说，他们不愿意追求他们真正想追求的理论。
“试图发布不同的故事令人沮丧，”韦弗说。 为他的非淀粉样蛋白研究筹集资金一直是“一场艰苦的斗争”。
什么时候 乔治·佩里，德克萨斯大学圣安东尼奥分校的一位教授提出了他的理论，即淀粉样蛋白来自神经元内部，“每个人都讨厌它，”他说。 “我停止了这项工作，因为我无法获得资金。”
“没有什么大阴谋或任何东西”来禁止替代方法，说 里克·利弗西，伦敦大学学院干细胞生物学教授。 但他指出，“痴呆症研究的创新存在一些问题。”
2016年， 克里斯蒂安·贝尔，德国美因茨约翰内斯古腾堡大学医学中心的生物化学教授，采取了大胆的步骤，组织了一次名为“超越淀粉样蛋白”的会议，这是一场关于阿尔茨海默病病因新想法的开放式讨论。 “我个人从淀粉样蛋白领域的不同同事那里受到了相当多的批评，他们不喜欢召开这样一次会议的想法，”他说。
扩大的内体
尽管存在障碍，一些非淀粉样蛋白级联研究在 2000 年代初期确实取得了里程碑式的进展。 特别是，千禧年之交的一项重要发现重新激发了人们对溶酶体解释的兴趣。
尼克松实验室的博士后研究员安妮·卡塔尔多 (Anne Cataldo) 正在研究哈佛捐献的大脑中称为核内体的细胞器的特性。 核内体是高度动态的囊泡网络，位于细胞膜下方并有助于溶酶体。 它们的工作是从细胞外吸收蛋白质和其他物质，对它们进行分类，然后将它们运送到需要去的地方——有时运送到溶酶体进行自噬。 （将核内体想象成细胞版的 FedEx，Young 说。）
Cataldo 注意到，在阿尔茨海默病患者的大脑中，神经元中的核内体异常大，就好像核内体正在努力处理它们吸收的蛋白质一样。 如果预定要被破坏的分子没有被正确标记、回收或运输，那么内体-溶酶体途径的破坏会引发细胞内外的一系列问题。 （想象一下未分拣、未送达的包裹堆积在联邦快递车队中。）
核内体增大可能看起来只是大脑病理学增加的结果，除了两个重要点：它没有发生在他们检查的其他神经退行性疾病患者的大脑中，只有阿尔茨海默氏症。 并且在淀粉样斑块沉积之前就开始发生扩大。
“这一发现非常关键，”尼克松说。
此外，Cataldo 表明，在尚未出现阿尔茨海默氏症症状但携带突变的人群中，核内体会增大， APOE4，那影响了他们的身体如何处理胆固醇。 APOE4 是迄今为止发现的迟发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素。 （这是因电影超级英雄雷神而出名的演员克里斯海姆斯沃斯最近得知他携带的突变。）拥有一份 APOE4 患老年痴呆症的风险增加两到三倍； 像海姆斯沃斯这样拥有两份副本的人，其风险会增加八到十二倍。
卡塔尔多、尼克松和他们的同事 发表了他们的发现 在 2000 年。从那时起，有证据表明从神经退行性疾病到“溶酶体贮积病”等问题都涉及溶酶体破坏，在这种疾病中，有毒分子堆积在溶酶体中而不是分解。 还发现，当 APP 被切割以在神经元中产生淀粉样蛋白-β 时，它发生在它们的核内体内。 研究表明，内体-溶酶体系统通常会在衰老细胞中开始减慢和发生故障——这一事实使这些细胞器成为长寿研究的热门话题。
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卡塔尔多 (Cataldo) 于 2009 年去世，尼克松实验室及其合作者的核内体研究陷入停滞。 但斯莫尔和他的团队当时在这个研究领域深陷泥潭。 2005年，他们 找到证据 在某些核内体中，一种称为逆转录酶的蛋白质复合体可能在阿尔茨海默病中发生故障并引发核内体交通堵塞，导致淀粉样蛋白在神经元中积聚。
遗传学的说服力
正如 Hardy 实验室和其他人的遗传学实验首先帮助推动了淀粉样蛋白级联假说的突出，遗传学在过去 15 年中对备选假设做了类似的事情。 “遗传学绝对被视为人们尝试理解事物的锚点，”Livesey 说。
从2007年开始，对基因组的大规模统计研究确定了阿尔茨海默氏症的数十种新遗传风险。 这些基因的作用通常远弱于 APOE4，但它们都增加了某人患阿尔茨海默氏症的可能性。 他们还将这种疾病的迟发形式与细胞中的多种生化途径直接联系起来，包括免疫系统、胆固醇代谢和内体-溶酶体系统。 其中许多基因也是最早在阿尔茨海默病中变得活跃的基因之一。 尼克松说，当其他人开始相信“这是有意义的”时，这些发现就出现了。
内体-溶酶体假说不仅变得更加具体，而且变得更加具体。 它看起来越来越有可能成为阿尔茨海默氏症难题的重要组成部分。
然而，淀粉样蛋白级联假说的支持者仍然相信遗传学是站在他们一边的。 已知的唯一三个直接导致阿尔茨海默氏症的基因，而不仅仅是增加它的风险，是蛋白质 APP（詹宁斯家族的祸根）、早老素 1 和早老素 2——这三个基因的突变都会导致淀粉样蛋白堆积.
“任何看到它并说淀粉样蛋白不是致病因素的人要么只是把头埋在地下，要么就是虚伪，”Tanzi 说。 “遗传学会让你自由。”
但研究还表明，这些基因可能以不依赖于淀粉样蛋白假说的方式参与。 例如，2010 年，尼克松和他的团队 报道 早老素 1 的突变破坏了溶酶体功能。 证据还表明，所有三种致病基因都参与了核内体的膨胀。
关于这些发现意味着什么的争论仍然很激烈，但随着该领域转向“淀粉样蛋白并非不重要，但它不是唯一的东西，”尼克松说，阿尔茨海默氏症领域的许多研究人员都感到脚下的轰鸣声。 “现在有足够多的人[在船上]，我认为信息是，'现在做你自己的事。'”
痴呆之花
尼克松的办公桌上放着一份六月刊 “自然神经科学”，旁边是印有本期封面的马克杯，是该研究的主要作者送给他的。
在该期的封面特辑中，尼克松和他的团队报告了迄今为止最有力的证据之一，即简单版本的淀粉样蛋白假说是错误的，神经元中更深层的东西根本上发生了故障。 如果他们在小鼠和少数人体组织中的发现在后续研究中成立，他们可能会严重改变我们对阿尔茨海默氏病起源的理解。
他们使用一种新型探针，荧光标记了与小鼠自噬有关的溶酶体，这些小鼠已被基因诱导发展为阿尔茨海默氏病。 该探针使研究人员能够在巨型共聚焦显微镜下观察活小鼠的疾病进展。 尼克松说，第一张由此产生的显微照片是“我们收集到的最壮观的图像”。 “这超出了我所见过的任何领域。” 它显示了大脑中看起来像花朵的结构。
这些“花”原来是神经元，因蛋白质和分子的有毒积累而膨胀。 经过团队成员之间的较量，该团队决定将这些神经元命名为“PANTHOS”，该词源自古希腊语中花 (ánthos) 的意思，加上“p”表示毒药。
介绍
进一步的研究表明，PANTHOS 神经元是自噬出错的产物。 通常在自噬中，携带消化酶的高酸性溶酶体与携带废物的囊泡融合。 融合产生一种称为自溶酶体的结构，废物在其中被消化，然后再循环到细胞中。 然而，在患有阿尔茨海默病的小鼠中，自溶酶体因淀粉样蛋白-β 和其他废物蛋白的积累而肿胀。 溶酶体和自溶酶体的酸性不足以让酶消化废物。
神经元不断制造越来越多的自溶酶体，每个溶酶体都变得越来越大。 很快，他们就刺入了细胞膜，将其向外推，形成了尼克松见过的花朵形状的“花瓣”。 充血的自体溶酶体也在神经元的中心聚集，与那里的细胞器融合并形成一堆开始看起来像斑块的淀粉样蛋白原纤维。
最终，自溶酶体破裂并释放出有毒的酶，破坏并缓慢杀死细胞。 死细胞的内容物随后泄漏到周围的空间——并开始毒化附近的细胞，这些细胞在爆炸前也变成了 PANTHOS 神经元。 小神经胶质细胞是大脑免疫系统的一部分，它会猛扑过去清理混乱，但在这个过程中它们也开始破坏附近的神经元。
Nixon 和他的同事们还意识到了另一件事：使用传统的染色和成像方法，大量蛋白质在 PANTHOS 神经元内的自溶酶体中积累，看起来与细胞外的经典淀粉样斑块完全一样。 细胞外淀粉样斑块并没有杀死细胞——因为细胞已经死亡。
他们的发现暗示抗淀粉样蛋白疗法将是徒劳的。 “这就像试图治愈埋葬在墓地的人的疾病，”尼克松说。 “去除牌匾就是去除墓碑。”
因为他们最初的发现是在老鼠身上，所以研究小组在人类样本中寻找了类似的 PANTHOS 神经元。 知道要寻找什么，他们很容易找到它们。 这位研究科学家坐在占满尼克松实验室半个黑暗、尘土飞扬的房间的共聚焦显微镜的控制装置旁 菲利普·斯塔夫里德斯 在人类阿尔茨海默氏症大脑样本之一上上下切换焦点区域。 有毒“花朵”的绿色、红色和蓝色的明亮爆发充满了显微镜的屏幕。
“这真的是一篇非常有趣的论文，离真正的原因又近了一步，”说 夏洛特特尼森，阿姆斯特丹大学医学中心的神经化学教授。 她补充说，了解阿尔茨海默病早期破坏的机制不仅有助于开发药物，而且有助于识别生物标志物。 佩里说，这篇论文“非常出色”。
Aisen 说，长期以来，人们一直在争论哪种形式的淀粉样蛋白毒性最大以及它在哪里造成的损害最大，这项研究提供了充分的证据表明细胞内淀粉样蛋白可能在该疾病中发挥重要作用。 他说，现在有趣的是神经病理学家检查这些异常在阿尔茨海默氏症大脑中出现的频率和范围。 对于药物治疗研究，他认为现在“更有理由继续探索可以渗透到细胞中并实际抑制产生淀粉样蛋白-β 的酶的小分子。”
自从 PANTHOS 论文发表以来，尼克松和他的团队可能已经发现了为什么阿尔茨海默病患者体内的溶酶体不能正常酸化。 当 APP 在内体中被消化时，其中一种副产物是淀粉样蛋白-β，而另一种副产物是一种称为 beta-CTF 的蛋白质。 过多的 beta-CTF 会抑制溶酶体的酸化系统。 因此，Beta-CTF 可能成为药物开发的另一个重要的潜在靶标，而该靶标通常被忽视，Nixon 说。
大象的所有部分
在发表 PANTHOS 论文一周后，尼克松和其他几位研究人员获得了奥斯卡·菲舍尔奖，该奖项由德克萨斯大学圣安东尼奥分校颁发，旨在表彰超越阿尔茨海默病流行理论的新颖想法。
该奖项最初旨在表彰对阿尔茨海默病的病因提出最全面解释的人。 但创始人最终将其分成多个奖项，“因为不可能捕捉到”这种复杂疾病的每一个不同方面，尼克松说。
尼克松因其对核内体运输蛋白质和溶酶体清除蛋白质的能力问题的描述而获奖。 其他人因在胆固醇代谢异常、线粒体、神经干细胞和神经元特性方面的工作而获奖。
病理学中假设的事件顺序是模糊的； 对于第一、第二或第三的事情，可以提出各种论据。 但所有功能失调的通路——涉及核内体和溶酶体、免疫系统、胆固醇代谢、线粒体、神经干细胞和其他通路——可能是一个巨大拼图中交织在一起的碎片。
“在我看来，它们都可以整合为一个实体，我称之为大象，”尼克松说。 例如，内体-溶酶体功能障碍很容易影响所有其他通路，并在整个单个细胞和大脑中产生涟漪效应。 但如果这些功能障碍交织在一起，可能就没有一个明确的阿尔茨海默病诱因。
其他研究人员也开始将阿尔茨海默氏病视为一种同时出错的过程，而不是一种单一的离散疾病。 如果这是真的，那么仅针对该级联中的一种蛋白质（例如淀粉样蛋白）的治疗可能不会有太大的治疗益处。 但是混合药物——比如一种针对大象腿部的药物，一种针对大象尾巴和一种针对大象鼻子的药物——可能足以将大象击倒。
介绍
尼克松说，仍然有太多人坚持将导致阿尔茨海默氏症的原因作为一个非此即彼的问题进行辩论。 他们责备他，认为他相信内体-溶酶体机制的重要性，这必然意味着他不相信 amyloid-beta 在疾病中有任何作用。 “这就像你不能将两个相关的想法放在一起，”他说。
他说，在阿尔茨海默氏病中，β 淀粉样蛋白可能是一个杀手，但可能存在一系列对杀死细胞同样重要的有毒积聚蛋白。 淀粉样蛋白就像垃圾桶里的香蕉皮。 “还有一大堆其他垃圾可能比香蕉皮更恶心，”尼克松说。
Small 同意，将内体-溶酶体假说、神经炎症假说和淀粉样蛋白级联假说在某个时候结合成一个更大的理论可能是最有意义的。 “你可以奥卡姆剃刀这个，”他说。
采取这种更广泛的视角的影响可能会超出阿尔茨海默氏症领域。 从阿尔茨海默氏症中收集到的线索可以帮助我们了解其他神经退行性疾病，例如帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS，或卢伽雷氏病）以及衰老。 反过来也适用：Weaver 也经常阅读肌萎缩侧索硬化症和帕金森氏症的文献，希望他们的见解“将翻转到我们的世界，”他说。
新药，新理论
对淀粉样蛋白级联假说之外的解释的热情并不意味着人们对目前正在测试的抗淀粉样蛋白药物失去了兴趣。 艾森和许多其他研究人员仍然乐观地认为，我们可以在 lecanemab 的适度成功的基础上再接再厉。 即使这些药物只能解决阿尔茨海默病的部分问题，任何改善都可能成为患者的生命线。
“病人需要一些东西，”韦弗说。 “我真的希望其中一个 [ideas] 结果是正确的。”
经过这么多年的药物失败，lecanemab 结果对 Hardy 来说是个好消息。 他从伦敦飞到旧金山，以便在 XNUMX 月底的阿尔茨海默病临床试验会议上公布结果时在场。 他本可以在家中在线观看结果，但他想参与其中并“听听其他人对结果的看法”。
尽管哈代在几十年前帮助提出了淀粉样蛋白级联假说并且仍然相信它的力量，但他也一直非常乐于接受不断发展的想法。
2013 年，Hardy 和他的团队发现，参与免疫系统的基因突变可能会增加患迟发性阿尔茨海默病的风险。 从那以后，他将实验室的重心转移到研究小胶质细胞上。 他怀疑淀粉样蛋白沉积物可能会直接激活小胶质细胞，从而引起破坏性炎症。
对许多研究人员来说，免疫系统为阿尔茨海默病提供了一种极具吸引力的灵活解释，一种既符合淀粉样蛋白假说又符合其他观点的解释。 2020年XNUMX月号的报道 “柳叶刀” 列出了各种已知的痴呆症危险因素，从空气污染到重复性头部外伤再到全身感染。 “我的意思是，它一直在继续，”韦弗说。 “它们就像白天和黑夜一样不同。”
他继续说，连接它们的线索是免疫系统。 如果你撞到你的头并损坏了组织，免疫系统就会介入清理这个烂摊子； 如果你被病毒感染，你的免疫系统就会醒来对抗它； 空气污染会激活免疫系统并引起炎症。 韦弗说，研究表明，即使是社会孤立也会导致大脑发炎，而抑郁症是痴呆症的已知危险因素。
免疫系统也与溶酶体系统密切相关。 “细胞如何利用溶酶体途径内化、降解或回收蛋白质对于神经免疫反应如何发生至关重要，”Young 说。
但是内体-溶酶体网络也经过了非常精细的调整，并且具有许多在不同类型的细胞中以不同方式工作的运动部件。 Young 说，这使得目标变得更加棘手。 尽管如此，她仍然希望在未来几年内能够出现大量针对该网络的新临床试验。 Young、Small 和 Nixon 都致力于针对该网络的不同方面。
淀粉样蛋白级联假说的部分魅力在于它为阿尔茨海默病提供了一种简单的解决方案。 其中一些其他假设带来了额外的复杂性，但科学家们——以及越来越多的初创公司——现在似乎愿意解决这种复杂性。
等待救济
Travaglini 在他博士工作的后期又回到了阿尔茨海默氏症的研究。 2021 年 XNUMX 月，他开始在艾伦研究所筛选死于这种疾病的人的大脑样本切片。 他和他的团队正在编写 西雅图阿尔茨海默病细胞图谱 - 详细说明该疾病对大脑不同细胞组合的影响的参考资料。 作为这项工作的一部分，他们正在分析阿尔茨海默病进展过程中大脑皮层中一百多种细胞的活动变化。
“疾病的细胞表面非常重要，因为它将所有这些分子变化和假设置于它们实际发生的细胞环境中，”Travaglini 说。 如果你将淀粉样蛋白或 tau 蛋白放在培养皿中的细胞上，细胞就会开始恶化并死亡。 “但目前还不清楚不同种类的细胞是如何发生变化的。”
他的工作已经产生了有趣的见解，例如最容易受到这种疾病影响的神经元是那些在大脑皮层中建立超长连接的神经元——我们的大部分认知能力都在这里产生。 他说，这种类型的细胞可能会使其更容易感染这种疾病。
Travaglini 和他的同事还发现小胶质细胞等细胞数量增加，进一步证明神经炎症是该过程的主要部分。 他们还已经发现了一些在阿尔茨海默病患者大脑中表达不当的基因，包括与溶酶体-内体网络相关的基因。 最终，他们的工作可能有助于揭示特定细胞出现问题的时间，从而解开该疾病最大的谜团之一。
特拉瓦格里尼尽可能多地去看望他的祖父母。 不久前，他的祖母需要搬进一个辅助生活记忆之家； 他的祖父也去了。 “他想和她在一起，”特拉瓦格利尼说。
自从他们在费城大学相识以来，他们一直是好朋友。 他们 60 多年前在日本结婚，当时他被派驻日本服兵役。 他一直很难看到她从身边溜走，但最近他也被诊断出患有痴呆症，虽然不是阿尔茨海默氏症，但最近变得更加难过。 他会充满爱意地谈论她，但随后又补充说“她真的不再喜欢我了，”特拉瓦格利尼说。 家人会提醒他那不是真的，那是疾病。
1月91日清晨，特拉瓦格利尼的祖母去世了。 她XNUMX岁了。
她的阿尔茨海默氏症进展得太厉害，以至于她无法理解她的孙子在做什么，但他的祖父至少有机会知道特拉瓦格利尼从事痴呆症领域的研究。 “他为此感到非常自豪，”特拉瓦格利尼说。
家庭支持对像 Travaglini 这样的研究人员来说很重要，其方式不止一种。 数以百万计的家庭自愿帮助测试新药和新想法，以加深对阿尔茨海默氏病的了解，他们非常清楚结果可能不会很快实现，无法帮助他们。
在找到有效的治疗方法之前，Patira 将继续治疗她照顾的痴呆症患者，在整个旅程中牵着他们的手，帮助他们处理与家人不断发展的关系。 她的病人最大的恐惧是他们将无法再认出自己的孙辈。 “为自己考虑是痛苦的，”她说。 “为所爱的人想想是痛苦的。”
该领域的研究现在对其他替代方案更加开放，将继续向前发展，既有好消息也有坏消息。 “即使研究不起作用，您也可以从失败中学到一些东西，”Patira 说。 “作为一名临床医生，这令人沮丧，但这对科学有好处。”
“卡罗尔知道其中的含义”
哈代发现后不久 APP 基因是她的家人深受阿尔茨海默氏症折磨的原因，卡罗尔·詹宁斯辞去了教师的工作，全职支持和倡导阿尔茨海默氏症的研究。 在接下来的几十年里，她与哈代以及伦敦大学学院的其他研究人员密切合作。
詹宁斯从未接受过基因测试 APP 突变导致她的父亲、三个阿姨和一个叔叔——她家里 11 个人中有五个人——患上了阿尔茨海默病。 “她认为这不值得，因为我们无能为力，”卡罗尔的丈夫、卫理公会牧师和历史学家斯图尔特詹宁斯说。 “她会说，‘明天我可能会被一辆公共汽车撞倒； 为什么要担心 30 年后会发生的事情呢？'”他们的两个孩子同样没有接受过检测。
2012 年，卡罗尔詹宁斯被诊断出患有阿尔茨海默病。 她 58 岁。
Carol Jennings 是极少数人中的一员，研究人员可以观察并准确说明她的大脑恶化的原因。 绝大多数阿尔茨海默病患者的大脑，其疾病与特定基因无关，更易于解释。
“有趣的是，早期症状是 [that] 她做得不好的事情变得更糟，”斯图尔特詹宁斯说。 “我们都曾经开玩笑说她从卧室到浴室可能会迷路。” 最终，这在字面上成为了现实。 她一向拖延，但她变得非常紧迫。
然后她擅长的事情，比如打包和整理，开始变质。 她花了数年时间才得到正式诊断，但一旦她做了，头几天就会很痛苦，斯图尔特说：“卡罗尔知道这意味着什么。”
于是她开始给出指示。 当她死后，她告诉斯图尔特，她的大脑必须捐赠给伦敦大学学院团队经营的大脑银行，就像她其他患病家庭成员的大脑一样。 她告诉他，如果他无法应付，他不必把她留在家里，但他必须让她保持干净。 所有的小细节都被解决了。 “她很聪明。 她把一切都安排好了。 我只是支持她，真的，”斯图尔特说。
他设法让她留在家里，伦敦大学学院的研究人员继续跟踪詹宁斯一家。 卡罗尔和斯图尔特的儿子约翰现在也与他们密切合作。
当他通过 Zoom 说话时，斯图尔特有时会从他旁边的座位上拍拍卡罗尔的头，因为她感冒躺在床上。 由于患有老年痴呆症，除了对某些提示给出是或否的回答外，她无法起床或说话。 谈话期间，她时而入睡时时而醒来——但当她醒来观看采访时，感觉她并没有保持沉默。
也许在那些时刻，她的某些部分又回到了舞台上讲授阿尔茨海默氏病，轻松地将单词串在一起，鼓舞人心，令听众惊叹。 在她的谈话中，她会强调“这是关于家庭，而不是关于试管和实验室，”斯图尔特说。 “我认为，对于药物代表来说，这非常有力。”
Carol 并不担心改变疾病的治疗方法没有及时到达以帮助她——对她来说，这只是一个小问题。 “Carol 始终秉承为孩子和下一代着想的原则，”Stuart 说。
