Magdalena Zernicka-Goetz 是加州理工学院 Bren 生物学和生物工程教授，也是剑桥大学干细胞生物学和发育学教授。
在这次采访中，我们讨论了技术的最新进展，这些技术使我们能够使用干细胞在培养皿中创建带有大脑甚至跳动心脏的胚胎样结构。 我们探讨了这些“合成”胚胎是如何构建的，以及它们与受精卵生长的天然胚胎相似性的限制。 她还解释了它们如何帮助我们了解怀孕失败的原因，如何从头开始构建器官，甚至如何使衰老的身体恢复活力。 但首先，她揭示了使我们能够在培养皿中培养这些胚胎模型的时间比以往任何时候都长的关键见解：构成人体的细胞无法单独完成。
什么是合成胚胎，它可以用来做什么？
未来：首先，您能解释一下什么是合成胚胎吗？
MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ： 老实说，我实际上不太喜欢这个词。 这很令人困惑，因为人们会想知道，这是由什么制成的？
但我们使用它是因为 这是一条捷径 可以说我们已经用积木合成了一个类似胚胎的结构。 在我们的实验室中，我们使用三种类型的构建块。 一个构建块反映了将构建我们成人身体的每一种细胞类型的干细胞。 它被称为胚胎干细胞。 另外两个组成部分是所谓的胚胎外结构的干细胞。 其中一个很有名，就是胎盘。 这是连接婴儿与母亲身体的连接，通过它喂养婴儿。 这些胚胎外结构中的第二个不太出名，但它被称为卵黄囊。 那是一种胚胎将在其中生长的麻袋。
从广义上讲，我们可能想用合成胚胎模型做些什么？
因此，例如，我们已经证明这些模型可用于了解对某些发育阶段至关重要的特定基因的功能。 例如，我们知道有一个对大脑和眼睛发育很重要的基因。 但我们无法从真实的小鼠胚胎模型中确切知道它是如何发挥作用的，因为我们无法如此精确地跟踪从头到尾的整个过程。 因此，现在您可以使用胚胎干细胞，您可以在其中消除该基因，并了解更多有关该基因重要的发育阶段和用途的信息。 你也可以在不同的时间点消除这些基因，看看后果。
它不会像我们一样成长和发展，但它可以让我们深入了解此刻完全是个谜的生命碎片。
我们还可以查看特定环境或特定代谢物的作用。 例如，建议孕妇服用叶酸，因为它有助于神经发育。 但是在哪个阶段它究竟是重要的，这到底有什么作用？
鉴于这些模型模拟了相同的早期发育阶段，是否有机会更好地理解为什么这么多怀孕很早就结束了？
是的，一点没错。 意识到大多数怀孕失败是在我们甚至不知道自己怀孕的时候，这一点非常重要。 开发的前两周非常脆弱，因为必须在正确的时间实现重要的里程碑。
首先，我们必须为我提到的这三种组织生产干细胞，两种是胚胎外的，一种是胚胎的。 我们必须以正确的方式创造它们，然后这些组织必须相互作用。 但时间也很重要。 您不能将怀孕延长至 15 个月。 这表明必须在特定时间点实现特定里程碑。
只有 一种干细胞类型确实可以塑造身体，但另外两种是指导力量，有点像母亲和父亲。
因此，当这些发育里程碑没有正确发生、延迟或发生得太早时，胚胎就会流产。 或者当这三种细胞之间的交流出现某种异常或根本没有发生时，胚胎再次流产。 这就是为什么这么多怀孕失败的原因。 所以现在，通过这些模型，我们能够研究如何在母亲体内保护婴儿。 这就是希望，这对我来说是一个非常重要的动力。
我想强调的是，现在我们正在谈论合成小鼠胚胎模型。 但显然，这是一种用于构建人类胚胎三维模型的原型，但即便如此，它也不会是真正的人类胚胎。 它不会像我们一样成长和发展，但它可以让我们深入了解此刻完全是个谜的生命碎片。
那么，人类合成胚胎模型甚至体外人类胚胎培养在哪里呢？
所以，人类胚胎模型还没有出现。 据我所知，目前还没有一个完整的由人类干细胞构建的类似胚胎的结构。 当我们开始建立干细胞衍生的小鼠胚胎模型时，许多人问我们为什么不使用人类干细胞来做，我相信我的许多同事正在尝试使用人类干细胞建立一个类似的模型。 但这不是微不足道的。 首先，人类干细胞和小鼠干细胞的发育方式不同。 他们需要不同的条件来维持文化。 为了真正确保我们知道如何去做，鼠标模型将是一个原型。
尽管如此，很多人， 包括我们，使用培养中的人类干细胞来构建三维组织或胚胎碎片。 例如，我们使用它们来了解羊膜腔（包含羊水的封闭囊）是如何形成的。 当它出错时，我们能纠正它的发展吗？
但它只是人类胚胎的一个片段，是植入子宫壁早期阶段的模型。 现在，我们只能在所谓的第 14 天之前培养人类胚胎，这就是 限制我们不能通过的地方.
在实验室中创建类似胚胎的结构
这很迷人。 那么，如何制造小鼠合成胚胎呢？
我们在实验室中构建这些合成胚胎模型的方式有点独特。 我们通过了解胚胎如何在自然生命中自我构建来开发这种方法，并且我们利用胚胎的经验在培养皿中的实验室中模拟该过程。
所以我们使用三种类型的干细胞。 我们试图将它们以正确的比例组合在一起，创造正确的环境，使这三种细胞以及从它们中产生的细胞快乐并希望相互交流。
这就是必不可少的：使用三种类型的细胞——而不是一种——因为通常发育是通过三种类型的细胞之间的相互作用发生的。 仅有的 一种干细胞类型确实可以塑造身体，但另外两种是指导力量，有点像母亲和父亲。
我以前从来没有这样描述过，但你可以这样想，因为这两种其他类型的细胞提供指令和信号信息，但它们也为胚胎提供了一种滋养的家园。
让我们倒带一点。 在过去的几年里，这个领域取得了很大的进步。 你能告诉我在建立这个胚胎模型方面取得进展的真正重要的里程碑是什么吗？
我不得不说两个众所周知的事实。 首先，胚胎干细胞可以在培养中保持并无限期地在培养中繁殖。 这是获得诺贝尔奖的马丁·埃文斯的发现。 我们知道，如果您将其中的一些细胞与胚胎放在一起，它们将能够为成体组织做出贡献。
所以我们知道干细胞有这种神奇的潜力。 但是我们不知道，大约 10 年前的突破是，我们是否能够完全从这些细胞中构建胚胎，而无需宿主胚胎。 这不是突然的事情，当然，是一步一步来的。 但我们学会如何做到这一点的方法是首先观察胚胎是如何做到的。
有一个非常早期的发育阶段，称为胚胎植入阶段，我们对此知之甚少，尤其是对人类而言。 在这个阶段之前的最初几天的开发工作非常顺利。 我谈到的三种细胞是在最初几天内出现的。
[这些]模型不仅对我们了解胚胎发生很重要，而且对了解构建我们成人器官的特定组织的起源也很重要。 我们正在努力确定必须遵守的基本规则。
这三种细胞形成后，它们开始相互交谈。 但他们如何交流并不为人所知，因为这是胚胎侵入母亲身体的时间，在这个过程中，称为着床。 我们无法在体外模拟这个过程，所以我们无法观察它。 所以，我们的第一步是开发一种方法来培养真正的胚胎，小鼠和人类，通过那个阶段 在实验室里。
一旦我们能够实现这一点，我们就能够跟踪细胞，标记它们，并跟踪它们以确定它们繁殖和相互作用的时间。 当我们跟踪这些事件时，我们意识到现在我们知道的足够多，能够用代表三种组织的干细胞来模拟这些事件。
这是一段旅程，第一个也是最重要的里程碑是弄清楚胚胎是如何做到的。 特别是，意识到胚胎接受两个胚胎外组织的指令。 至今， 我们通过在胚胎细胞中添加不同的胚胎外细胞组合构建了五个模型。 这 第一个模型 于 2014 年发布，最后一个模型是 刚刚出版.
告诉我下一步。 这种新模型在胚胎进展多远以及您可以在其中看到什么方面取得了哪些成就？ 而且，与发育成胚胎的受精卵相比，它们看起来如何？
最后一个模型现在一直发展到头部、心脏和体节（沿着身体轴的节段）形成的那一刻。 这是不可思议的，因为我们不确定这些胚胎样结构是否足以实现这些里程碑。 大脑的所有祖细胞都在那里，心脏结构跳动并泵血。
早期胚胎的经验也可以教会我们如何使组织恢复活力，因为胚胎组织是年轻的组织。
那么它们与天然胚胎有多相似呢？ 它们非常相似，但并不完全相同。 这非常有趣，因为这样您就可以跟踪几乎相同和不完全相同的模型的发展，以了解我们必须满足的基本原则，以使特定类型的组织或器官变得完美。
这就是为什么这些模型不仅对我们了解胚胎发生很重要，而且对了解构成我们成人器官的特定组织的起源也很重要。 我们正在尝试确定要正确完成这些事件必须满足的基本规则。 您可以开始弄清楚发生了什么，并且由于您允许胚胎自行构建，因此您可以弄清楚该过程的机制以及它们何时出错。
合成胚胎可能导致的地方
告诉我更多关于你个人想要用这些模型做什么的信息。 您是否有特别想解决的问题或挑战？
我的主要兴趣是双重的。 第一是了解生命是如何创造的。 所以，我用这个模型试图真正理解生命的这个神秘阶段，细胞之间第一次相互交流，构建像我们自己一样复杂的东西。 但这也是大多数怀孕失败的时候。 如果我们能够理解这一点，我们将能够在未来帮助防止这些失败。 这是我们的希望。
这有点像如何盖房子，对吧？ 你不依赖积木来整理自己。
早期胚胎的经验也可以教会我们如何使组织恢复活力，因为胚胎组织是年轻的组织。 所以它教会了我们如何构建我们的器官和构建组织。 希望从这些知识 研究 - 一步一步 - 将用于器官移植或修复我们成人体内的器官，当它们失败时。
是否存在阻碍这些模型的开发和使用的现有障碍，无论是技术上的还是我们的科学理解上的障碍？
是的，主要是围绕创造胚胎状结构的技术。 当我们将这三种类型的干细胞放在一起时，我们依靠它们之间的力量来创造合适的胚胎。 有时进展顺利，有时进展不顺利。 我们看到了这种结构的可变性。 因此，我们将不得不开发工具来更好地控制这些事件。
例如，在我目前参加的这个会议上，我花时间与一位同事讨论光遗传学。 利用光，他可以刺激细胞的特定反应。 那么，我们可以使用这些光遗传学方法来帮助我们指导自组织过程吗？
以什么方式引导过程？
设计特定事件。 例如，当我们考虑创建可以替代受损组织和器官的组织和器官时，为了有效地做到这一点，我们需要了解如何设计它们。 这有点像如何盖房子，对吧？ 你不依赖积木来整理自己。 或者，如果建筑物不够完美，那将是不可接受的。 我们希望指导构建过程以进行质量控制。
所以，我们还没有能力成为工程师或建筑师。 相反，我们试图为胚胎创造一个环境来构建自己，理解这个过程并遵循它，帮助它或扰乱它。 但是我们还没有进入组织工程的过程。 组织工程非常非常重要，它将成为器官替代物的未来。 这么多病人等待肝移植，或者其他器官衰竭，这真是悲剧。 如果我们能够利用我们研究的知识来创造和修复这些器官，那将是绝对不可思议的。 我们所做的以及我的许多同事所做的——所谓的组织生物工程——是未来的发展方向。
发表于 30 年 2022 月 XNUMX 日
正如那些建造它的人所说的那样，技术、创新和未来。
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