التعرف على المستوى التالي من تقنية كريسبر للبيولوجيا

فازت جينيفر دودنا بجائزة جائزة نوبل 2020 في الكيمياء لاكتشافها المشترك لـ CRISPR / Cas9 ، وهي منصة متعددة الاستخدامات لتحرير الجينوم. في العقد الذي تلا اكتشافه ، انفجر صندوق أدوات تقنيات كريسبر ، وعمل كوقود للصواريخ للعلم الذي يحركه الفضول. إنها أيضًا تقنية أساسية بشكل متزايد للعديد من شركات التكنولوجيا الحيوية.

في هذه المحادثة ، تتحدث دودنا مع شريك عام a16z فيجاي باندي. في السابق ، كان أستاذًا في جامعة ستانفورد ، حيث أدار قسم الفيزياء الحيوية. خلال فترة وجوده هناك أسس أيضًا مشروع و Globavir Biosciences. 

يتصارع باندي ودودنا مع الأسئلة التي تواجه العلماء عند نقطة الانعطاف هذه. كيف تتعرف على الاكتشاف الذي سيفتح المزيد من الفرص ل مهندس بيولوجيا؟ ماذا سيحدث عندما تنضج أدوات كريسبر؟ كيف يبدو المستقبل المصمم بيولوجيًا ، وما هي المسؤولية التي يتحملها العلماء لضمان استخدام هذه الأدوات بشكل مسؤول؟

على طول الطريق ، تتطرق دودنا إلى ما تعاني منه ، وما الذي فاجأها ، وما قد لا يكون قابلاً للهندسة أبدًا.

ملاحظة: تم نشر هذه المقابلة في الأصل كحلقة من بيو يأكل العالم. تم تحرير النص بشكل طفيف من أجل الوضوح. يمكنك الاستماع إلى الحلقة كاملة هنا.

---

VIJAY PANDE: هناك الكثير من الإثارة لقدرتنا على هندسة علم الأحياء ، وأخذ ما تعلمناه وابتكار علاجات جديدة ، وأشياء جديدة ، وبيولوجيا تركيبية. إن جانب المنتج والشركة مزدهر حقًا. في الوقت نفسه ، إذا لم يكن لدينا هذا البحث الأساسي ، فربما لن نكون حيث نحن الآن. بالنظر إلى قوس ما رأيته ، أين تقف على ذلك ، كيف يجب أن نفكر في هذا التوازن؟

جينيفر دودا: إنه لمن دواعي سروري أن أكون هنا. 

أعتقد أنك تطرح نقطة رائعة. وهذا هو ، كيف نحصل على التوازن الصحيح بين العلوم الأساسية والهندسة أو العلوم التطبيقية المركزة؟ كما تعلم ، لقد فعلت دائمًا ما يمكن أن تسميه العلم الذي يحركه الفضول في أغلب الأحيان. وعلى نحو متزايد ، أجد نفسي في مواجهة مشاكل أو تحديات نعمل على حلها وهي على حافة ذلك. تسأل نفسك نوعًا ما ، هل نعرف ما يكفي أن هذه مشكلة هندسية الآن ، أم أنه لا يزال هناك عمل أساسي مهم حقًا يجب أن يحدث والذي يمكن أن يكون ممكنا للغاية ، ولكن ربما ليس لبضع سنوات؟

لقد صُدم نوعًا ما بالطريقة التي نتبعها في العلم. كانت كلمته من أجلها حرفية. 

VIJAY: نعم. كما تعلم ، إنه سؤال صعب. وأعتقد أن جزءًا منه هو أيضًا المقاييس الزمنية. عندما أفكر في البحث الأساسي ، كنت أفكر في اكتشاف واختراع كريسبر ، تقريبًا ليكون قريبًا من الترانزستور ، حيث إنه الآن فقط - بعد 50 عامًا - عندما يمكنك حزم 10 مليارات ، 50 مليار ترانزستور على رقاقة ، ويمكنك القيام بهذه الأشياء المذهلة. لذلك لا يمكنك توقع الحصول على عوائد فورية ، حتى عوائد لمدة 10 سنوات من العمل الأساسي. 

من ناحية أخرى ، فإن هذه الاكتشافات الكبرى مثل كريسبر ، مثل الترانزستور ، هي التي يمكنها حقًا إجراء هذه التحولات الضخمة. لذلك يجب أن يكون هناك توازن بطبيعة الحال. الكثير من علم الأحياء هو اكتشاف. هناك الكثير لنتعلمه ، والكثير لاكتشافه ، مقارنة ، دعنا نقول ، في الفيزياء ، حيث يمكنك فعل الكثير من الناحية النظرية وقيادتها ، أو حتى مقارنة بالهندسة حيث يمكنك أن تخطئ في مبدأ طحن الأشياء أكثر. 

كيف سيبدو التصنيع الحيوي؟

VIJAY: لدي فضول حقًا بشأن الطرق التي يمكننا بها تحويل عملية الاكتشاف فقط من الفن إلى العملية الصناعية. هل يمكننا تصنيع الاكتشاف؟ أين نحن الآن مع ذلك وإلى أين يمكننا أن نذهب برأيك؟

جينيفر: نعم ، إنه سؤال رائع. ذكرني ذلك في وقت من الأوقات ، كان لدي زائر من Google جاء إلى المختبر في بيركلي. أراد أن يقوم بجولة في مختبر بيولوجيا تجريبي. وقد صُدم نوعًا ما بالطريقة التي نتبعها في العلم. كانت كلمته من أجلها حرفية. قال ، "هذا يبدو لي حرفية." وقال: "أعتقد أن بإمكانكم فعل الكثير لأتمتة عملك وهذا وذاك." 

لكن في النهاية ، لم يكن الأمر بهذه السهولة ، حقًا ، لأتمتة أو تصنيع العمل الذي نقوم به. الآن ، بالتأكيد ، حدث هذا من بعض النواحي فقط من خلال قوة الحوسبة ، وكان وجود المزيد من المبرمجين والأشخاص الذين يعتقدون أن المشاركة الحسابية في علم الأحياء بمثابة إضافة كبيرة. كان لذلك تأثير إيجابي للغاية. ولكن هناك شيء ما يتعلق بالبيولوجيا وهو أن هناك أشياء عشوائية لا يمكنك التنبؤ بها بعد.

الآن ، بين الحين والآخر ، يحدث شيء ما يجعلني أفكر ، "هاه ، ربما نكون على أعتاب تغيير حقيقي." على سبيل المثال ، العمل الذي تم الإعلان عنه مؤخرًا حول القدرة على التنبؤ حسابيًا بطيات البروتين بدقة. يبدو هذا حقًا تقدمًا مثيرًا للاهتمام حقًا يمكن أن يحدث ثورة في هذا المجال ، أليس كذلك؟ ولذا يمكنك أن تتخيل أن هذا النوع من الأشياء يمكن أن يمتد في اتجاهات أخرى أيضًا. ربما يصبح من الأسهل في النهاية تعيين وظيفة للجينات لأن لدينا معلومات تنبؤية كافية أنه إذا أدخلت كل ذلك في الخوارزمية الصحيحة ، فستحصل على عدد محدود جدًا من الاحتمالات التي تظهر ، وهذا يجعل عملك التجريبي أسهل كثيرًا أو أكثر قوة.

VIJAY: أحد الأشياء هنا هو أن جوانب الأتمتة فقط شديدة التعقيد. تحصل على مثل روبوت كبير مثل Tecan أو شيء من هذا القبيل. إنها باهظة الثمن. وهذا فقط لنوع معين من سير العمل عالي الإنتاجية. في حين أن الكثير من علم الأحياء هو N يساوي خمسة أو ربما الكثير من التكرارات. لكن ليس 5,000 أو 5 ملايين. 

أشعر بالفضول ، تمامًا مثل الابتكار الذي رأيناه في المجموعات على مدار العشرين أو 20 عامًا الماضية ، ما إذا كانت المجموعة يمكن أن تكون كواشف وبرامج لقيادة روبوت سطح مكتب صغير ، مثل Opentrons. ربما يكون روبوت سطح المكتب هذا مكافئًا لجهاز كمبيوتر هنا ، من حيث أنه يمكن أن يكون سريعًا وذكيًا ويقوم بأشياء ، ولأنه يأتي في المجموعة ، مع الكواشف والبرامج لتشغيله ، عندها سيبني الناس على مجموعات ، مجموعات على مجموعات ، وهلم جرا. وأخيرًا تصل إلى شيء مفيد. 

لأنني أعتقد أنه ربما تكون النقطة التي تثيرها هي أنه إذا كان لديك روبوت كبير ، فلن يكون ذلك أسرع إذا كان عليك القيام بالنهاية الصغيرة ، أليس كذلك؟ من المحتمل أن يكون عمل أكثر من المص باليد. هل تعتقد أن هذا يقترب في الاتجاه الصحيح؟

فكرت ، كيف يمكنني حقًا الدفاع عن هذا كشيء له علاقة بصحة الإنسان؟

جينيفر: أحاول التفكير في مكان الاختناقات الحقيقية في عالم البحث الخاص بي. لقد كانت حقًا اثنتين ولا يمكن حل أحدهما باستخدام روبوت ، على الأقل حتى نحصل على روبوتات تفكر من تلقاء نفسها ، على الأرجح ، لأن هذا حقًا على مستوى الشعور الغريزي. هناك الكثير والكثير من الأفكار ، ولكن بعضها فقط جيد. وهكذا ، كيف تعرف ما الذي ستقضي وقته في البحث عنه. لذلك ، لا تزال هناك هذه المشكلة. 

ولكن بمجرد أن تكون لديك فكرة جيدة ، ثم مجرد اجتياز التجارب ، أعتقد أن هذا هو المكان الذي يمكن أن يكون فيه وجود روبوتات ذكية وصغيرة وغير باهظة الثمن في المختبر أمرًا ممكنًا حقًا. يجب أن أقول ، كما تعلمون ، لقد عملنا مع عدد من [الروبوتات] ... نعم ، كما قلت ، عادةً ما يكون صندوقًا كبيرًا لشيء مصمم للقيام بنوع واحد من المهام. في تجربتي على الأقل ، غالبًا ما يكونون صعبين للغاية.

لذا ، عليك أن تقضي وقتًا طويلاً في الحصول على كل شيء في العمل مع كل ما تحاول القيام به ، وربما حتى تدريب شخص أو تعيين شخص سيكون مسؤولاً عن تشغيل هذا الروبوت. وبعد ذلك يمكنك تشغيله لبضعة أشهر ، ثم تقرر ، "أوه ، الآن أريد تغيير تجربتي ، أفعل شيئًا مختلفًا ولكن الآن هذا الروبوت ليس جيدًا لذلك ،" أليس كذلك؟ أعتقد أنه إذا كانت هناك طريقة لامتلاك روبوتات صغيرة يمكن تكييفها بسهولة مع المهام المختلفة ، والتي يمكن أن تؤديها بدقة شديدة ... أعتقد أنه قد يكون لديك روبوتات فردية صغيرة وليست باهظة الثمن والتي كانت جيدة في نوع معين من المهام ، ولديك روبوت مختلف لأنواع مختلفة من الاختبارات ، يمكن أن تنجح. أعتقد أن هذا يمكن أن يكون تمكينًا حقًا.

فيجاي: حسنًا ، وأعتقد أن هذا هو المكان الذي [ينطبق] فيه التصنيع. إذا كنت تبني مصنعًا للأحذية ، فستصنع أحذية. وربما ستصنع أحذية مختلفة قليلاً ، لكنك لن تصنع دمى الدببة أو شيء من هذا القبيل. بينما ، عليك أن تكون ذكيًا للغاية ، وقد تقوم بتجربة مختلفة جذريًا في الأسبوع التالي ، أو في اليوم التالي ، أو شيء من هذا القبيل. وأعتقد أن هذه القابلية للتعميم هي ما نحتاجه. لكن ، كما تعلمون ، ربما تكون النقطة الأكثر إثارة هي هذا التحول. أرى الكثير من الأشخاص ينتقلون من إجراء البحوث الأساسية المدفوعة بالفضول إلى البحث التطبيقي.

جينيفر: لقد أكد هذا حقًا ، من نواح كثيرة ، على الكثير من الأشياء التي قمت بها على مر السنين في مختبري الخاص ، بدءًا من العودة إلى الوقت الذي بدأت فيه مسيرتي المهنية في هيئة التدريس بالنظر في هياكل الريبوسومات. تعلمون ، لقد أخذنا ذلك حقًا إلى مجال ، في النهاية ، تداخل الحمض النووي الريبي وجزيئات الحمض النووي الريبي في الفيروسات التي تشكل جزءًا من آلية التحكم في الترجمة في الخلايا المصابة. ثم من هناك إلى تقنية كريسبر. 

كانت هذه دائمًا مشروعات كانت ، في مختبري ، مؤطرة من منظور: كيف يعمل هذا؟ كما تعلم ، كيف يعمل هذا من منظور جزيئي ، سواء كانت الهياكل الفعلية للجزيئات الأساسية أو سلوكياتها الأنزيمية أو البيوكيميائية؟ هذه هي الطريقة التي نتعامل بها مع تقنية كريسبر أيضًا. لقد كان حقًا ، بالنسبة لنا ، في البداية أن هذا يبدو وكأنه جهاز مناعي تكيفي في البكتيريا وهو الحمض النووي الريبي الموجه بطريقة ما. فكيف يتم ذلك؟ لقد كان مشروعًا بدأ كثيرًا بهذا السؤال الأساسي حقًا.

على تحقيق قفزة من علم الأحياء إلى أداة

فيجاي: يبدو أن هناك فجوة كبيرة بين دراسة الجهاز المناعي التكيفي للبكتيريا والقدرة على هندسة الجينوم ، وتطوير فئات جديدة من العلاجات للأشياء التي لم يكن من الممكن معالجتها في السابق. كيف بدأت في رؤية نوع الربط بين النقاط؟

جينيفر: بصراحة تامة ، عندما بدأنا هذا العمل الآن منذ ما يقرب من اثني عشر عامًا ، لم أكن أتوقع بالتأكيد أن يسير بالطريقة التي سارت بها. في الواقع ، كنت متحفظًا بعض الشيء بشأن العمل عليها في البداية ، لأنني كنت أتلقى تمويلًا من المعاهد الوطنية للصحة ومن معهد هوارد هيوز الطبي. فكرت ، كيف يمكنني حقًا الدفاع عن هذا كشيء له علاقة بصحة الإنسان؟ والآن ، كما نعلم جميعًا ، يتعلق الأمر بصحة الإنسان. لقد بدأت بهذه الأسئلة الأساسية للغاية حول كيفية عمل جهاز المناعة هذا؟ ثم طرح سؤال محدد للغاية حول بروتين معين ، Cas9 ، كان متورطًا بوضوح كلاعب مركزي في أنظمة المناعة CRISPR لبعض البكتيريا.

وبعد ذلك كان واضحًا جدًا من تلك البيانات البيوكيميائية أن هذا الإنزيم ، الذي يعمل كساطور الحمض النووي الريبي الموجه من الحمض النووي الريبي ، يمكن توجيهه لكسر تسلسل الحمض النووي المطلوب. تقارب هذا المفهوم جيدًا مع جميع الأعمال الأخرى التي كانت تجري في تعديل الجينوم لأن الناس كانوا يبحثون عن طرق لقطع الحمض النووي في الخلايا بطريقة تؤدي إلى حدوث كسر مزدوج الشريطة من شأنه أن يحفز الخلية على إصلاح الحمض النووي عن طريق إدخال تغيير في التسلسل. لذلك ، كان لدينا هنا هذا الساطور القابل للبرمجة ، لذا يمكنك إخباره إلى أين نذهب وتقطع. وقد تقارب هذا بشكل جميل مع كل الأعمال المتعلقة بهندسة الجينوم باستخدام التقنيات السابقة. إنها مجرد طريقة أسهل بكثير للقيام بذلك.

من صنع الطبيعة للهندسة

VIJAY: أحد الأشياء الممتعة حول الأشياء التي نتجت عن الانتقاء الطبيعي هو أنه يبدو أن [أنظمة CRISPR] قد تطورت لتكون قابلة للتطور. أفكر في المرافقين والأشياء التي تساعد البروتينات على فعل الأشياء. إحدى السمات المميزة لجلب عقلية أو مناهج هندسية هي أنه يمكنك الحصول على تحسين متكرر. يمكن أن تتحسن الأمور قليلاً عاماً بعد عام. وغالبًا ما يتراكم هذا التحسين مثل الفائدة المركبة تقريبًا ، حيث يمكنك الشعور بوجود تحول من "هذا هو الوقت المناسب لتكون فضوليًا" إلى "هذا هو وقت الهندسة".

جينيفر: حسنًا ، أحد الأشياء المثيرة جدًا حول تقنية كريسبر ، من منظور هندسي ، هو أنه تبين أنه نظام قابل للتعديل بدرجة كبيرة. أعتقد أنك تشير إلى نقطة جيدة حقًا مفادها أن الطبيعة تضع الأشياء على هذا النحو على أي حال. نرى ذلك في بيولوجيا كريسبر الطبيعية نظرًا لوجود مجموعة كبيرة من هذه الإنزيمات التي تطورت في بكتيريا مختلفة ، ويمكن أن تبدو مختلفة تمامًا عن بعضها البعض ، ولديها مجموعة من الأنشطة. لذلك ، من الواضح أن الطبيعة تقوم بهذا التغيير والتبديل الدقيق لهذه البروتينات لبيئتها الأصلية. في رأيي ، لدي هذه الرؤية لمربع الأدوات هذا كله المبني حول هذه الآلية الموجهة من الحمض النووي الريبي ، والتي تضيف جميع أنواع الأنشطة الكيميائية المختلفة المثيرة للاهتمام التي تسمح بهذه الأنواع من التلاعب والجينومات.

كلهم يبدون ممتعين جدا لذلك ، نحن نكافح لمعرفة أين نريد تركيز جهودنا وما إذا كان الأمر يستحق العمل على نظام CRISPR التالي مقابل توجيه شبكتنا في اتجاه مختلف.

في عام 2013 ، كان هناك سلسلة من المنشورات التي ظهرت في ذلك العام من مجموعات مختلفة تظهر أنه يمكنك استخدام خلايا Cas9 اللاإنسانية ، يمكنك استخدامها لهندسة أسماك الزرد. كان هناك الكثير من الأدلة المثيرة للاهتمام حقًا للاكتشافات الأساسية التي تم طرحها باستخدام نظام CRISPR / Cas9 الذي أوضح أن هذا سيكون أداة تحويلية لممارسة جميع أنواع العلوم. ليس فقط البحث الأساسي - أنواع الأشياء التي تم تمكينها من خلال القدرة على فحص وظيفة الجينات ، وجعل الضربات القاضية بطرق وخلايا مستهدفة - ولكن بصراحة ، أيضًا لاستخدامها بطريقة تطبيقية للغاية. لجعل ، على سبيل المثال ، جأو الطفرات التصحيحية في الجينات التي من شأنها إصلاح طفرة الخلايا المنجلية ، أشياء من هذا القبيل. 

كانت عقليتي تفكر بالفعل ، كيف نستخدمها؟ من الواضح أنها إنزيمات مثيرة للاهتمام. من الواضح أن لديهم فائدة في مجال البحث. هذا مجرد نوع من التوسع إلى ما لا نهاية من تفكيرنا الأصلي. كان هذا: هل يمكننا استخدام هذه للقيام بذلك التشخيص أو استخدامها لاكتشاف أنواع مختلفة من الحمض النووي الريبي الفيروسي ، والاستفادة بشكل أساسي مما تفعله في الطبيعة ، ولكن هل تفعل ذلك في بيئة المختبر كأداة بحث؟ لكن أعتقد أنه لا يزال هناك الكثير من المدرج هناك.

VIJAY: نعم ، بالتأكيد. 

التعرف على النظام الهندسي التالي

فيجاي: أشعر بالفضول لمعرفة كيف يكون لديك إحساس بما ستكون عليه الأشياء التالية القابلة للهندسة في علم الأحياء. هل هناك أشياء أنت متحمس لها؟ أو هل هناك نصائح ستعطيها للناس حول كيفية تحديد ذلك؟

جينيفر: حسنًا ، هذا صعب. إنه أحد تلك الأشياء التي تبحث فيها إما أسفل عمود الإنارة عن أشياء تبدو وكأنها أشياء تعرفها بالفعل ، أو تقوم بعمل أساسي ، في أي موضوع ، ولكن عليك أن تتطلع ، كما تعلم ، "إذا صادف أن صادفت شيئًا يبدو أنه سيكون مفيدًا أو قابلاً للهندسة ، سأقوم بسحب ذلك جانبًا. 

وبالتالي، جيليان بانفيلد يعمل في بيركلي على metagenomes البكتيرية لفترة طويلة. هذا يعني في الأساس أن تكون قادرًا على أخذ تسلسل الحمض النووي من الميكروبات وربطها معًا مرة أخرى ، حتى نعرف كيف يبدو شكل الجينوم بأكمله. بعد ذلك ، تتعلم علم الأحياء الأساسي عن طريق إجراء أنواع مختلفة من التحليل. لقد كانت في الواقع واحدة من أوائل الأشخاص الذين صادفوا تسلسلات كريسبر من خلال القيام بهذا النوع من الأشياء.

كما يمكنك أن تتخيل ، فقد صادفت جميع أنواع الملاحظات المثيرة للاهتمام حقًا في عملها. أحد التحديات التي نواجهها هو أنها غالبًا ما تأتي إلي وتقول ، "مرحبًا ، لدي هذه الملاحظة الرائعة حقًا ، كما تعلمون ، ما رأيك؟" وكلهم يبدون ممتعين للغاية. لذلك ، نحن نكافح لمعرفة أين نريد تركيز جهودنا وما إذا كان الأمر يستحق العمل على نظام CRISPR التالي مقابل توجيه شبكتنا في اتجاه مختلف. إلى حد ما ، نحاول القيام بالأمرين ، لكنني أعاني من ذلك. ليس من السهل حقًا معرفة من أين ستأتي الفكرة أو التكنولوجيا الكبيرة التالية.

في بعض الأحيان عندما يحدث ذلك ، يمكن للناس أيضًا الحصول على رؤية نفقية ، أليس كذلك؟ يبدأ الجميع بالعمل في اتجاه واحد. ومع ذلك ، قد يكون هناك شيء مثير للاهتمام للغاية لا يركز عليه الجمهور ولكنه مهم حقًا حقًا.

VIJAY: نعم. حسنًا ، لدي فضول لاختبار فرضية عليك ومعرفة ما تعتقده. يجب أن تشعر بالحرية في إسقاط هذا الأمر تمامًا ، فهذا سيحطم قلبي فقط ، هذا كل شيء. واحدة من السمات المميزة المثيرة للاهتمام حقًا حول علم الأحياء هي النمطية. كما تعلمون ، من الأحماض الأمينية إلى البروتينات ، إلى المجمعات ، والأشياء الكبيرة للخلايا ، والعضيات ، والأنسجة ، والأعضاء ، وما إلى ذلك ، هناك نوع من الوحدات النمطية في العديد من المقاييس. ويمكنك العبث بالحمض الأميني أو العبث بالبروتين أو يمكنك القيام بأشياء بمقاييس مختلفة. بهذه الطريقة ، ليس كل شيء يجب أن يكون إعادة تصميم ذرة ذرة. يمكنك إعادة تصميم أجزاء أو ما إلى ذلك ، لذا فإن النمطية هي جزء واحد. ثم يمكنك البدء في أخذ هذه اللبنات الأساسية وتجميعها معًا بطرق مثيرة للاهتمام ، ومن الواضح أننا رأينا ذلك بعدة طرق مختلفة. إذن ، هل كانت جوانب الانتقاء الطبيعي هي التي تقود بالفعل القدرة الهندسية هنا أم يمكنك التفكير في الأوقات التي يكونون فيها في معارضة؟ لأنه لا يجب أن يكون الأمر كذلك.

جينيفر: صحيح. لا ، ليس من الضروري أن يكون الأمر كذلك. عندما كنت تطرح السؤال ، كنت أفكر في تاريخنا المشترك مع الريبوسومات. لأنه ، كما تعلمون ، في الثمانينيات عندما كان الناس يكتشفون هذه الحمض النووي الريبي التحفيزي ، كان هناك إثارة هائلة حول القدرة على هندسة شيء غير موجود في الطبيعة. أعتقد الآن ، إذا نظرت إلى الوراء ، لم يكن من السهل القيام بالكثير من الهندسة على الريبوسومات لجعلها تفعل الأشياء بشكل مختلف عما تجده في الطبيعة. ثم إذا نظرت بشكل طبيعي ، نجد أيضًا أنه لا توجد أعداد كبيرة من أنواع مختلفة من الريبوسومات.

VIJAY: بالمقارنة مع الإنزيمات التي لها تنوع كبير.

جينيفر: بالضبط. لذلك ، أعتقد أن هذا أحد الأمثلة حيث تصمد فرضيتك. بعد ذلك ، مع CRISPR ، يكون الأمر عكس ذلك بطريقة ما بمعنى أننا نرى عددًا كبيرًا من الأشكال المتنوعة للغاية من بروتينات CRISPR / Cas في الطبيعة. لديهم نفس الآلية ، لكنهم يعملون بشكل مختلف قليلاً. لذلك أعتقد أن هذا يتفق ، على الأقل مع الفكرة التي وجدناها ، في المختبر ، أن الطبيعة وجدت أيضًا أن هذا هو منصة مرنة جدًا لمعالجة الحمض النووي ، أو في بعض الحالات RNA ، في الخلايا.

VIJAY: نعم. أنا أبحث دائمًا عن تلك اللحظة التي نشعر فيها أننا قد حققنا ذلك الانتقال. هذه اللحظة مهمة حقًا لجلب المتعاونين أو التفكير في ضخ تمويل البحوث للقيام بتمويل المشاريع. كيف تعرف أننا وجدنا تلك اللحظة؟ يبدو أنه عليك تجربة بعض الأشياء. 

أعني ، أحد أهم الآليات التحفيزية على الأرض ، الريبوسوم ، هو الريبوزيم. لذلك ، قد يكون لديك آمال كبيرة في ذلك. لكن لا يجب أن يكون كذلك. طالما يمكنك القراءة والكتابة والتحرير والتعديل ، يمكنك البدء في إنشاء المتغيرات والبدء في محاولة القيام بهذه الأشياء. وسيتم تصميم بعض الأشياء عندما يحدث شيء ما. أعتقد أنك سترى ما إذا كان يمسك. نرى هذا في العلم وفي الشركات الناشئة حيث يبدأ الناس فقط في التراكم وإدراك أن هناك شيئًا حقيقيًا هنا.

جينيفر: نعم. حسنًا ، سأخبرك قليلاً. مرة أخرى عندما بدأنا العمل على بروتينات CRISPR في منتصف إلى أواخر العقد الأول من القرن الحادي والعشرين ، بدأنا في الحصول على فكرة أن هذه يمكن أن تكون إنزيمات مفيدة جدًا لأغراض البحث. لذا ، كانت المكالمة الأولى التي أجريتها على الإطلاق مع صاحب رأس مال مغامر مكالمة حيث وصفت له البيانات التي لدينا عن بروتينات CRISPR / Cas هذه التي يمكنها ربط RNA وقطعه في بطريقة دقيقة ، وكيف يمكنك استخدام هذا النشاط كطريقة لاكتشاف تسلسلات معينة من الحمض النووي الريبي. كما تعلم ، لقد أمضينا ساعة على الهاتف نتحدث عن ، "ما هو التطبيق القاتل لهذا؟" ولا شيء مبلل حقًا. كانت هناك أفكار لكنها لم تكن هلامًا حقًا وكيف يمكنك تعديل بروتين كهذا لجعله أكثر فائدة؟ إنه ليس واضحًا حقًا. لذا ، فقد خرجت نوعًا ما من هذا التفكير ، "حسنًا ، حسنًا ، ربما لم يصل هذا بعد إلى نقطة حيث سيكون لديه هذا النوع من الفرص للتوسع في العديد من الاتجاهات."

وكان ذلك مختلفًا تمامًا عن Cas9 ، أليس كذلك؟ نظرًا لأنك عرفت على الفور نوعًا ما ، فأنت لست بحاجة إلى سؤال أي شخص. كان الأمر أشبه ، نعم ، من الواضح أن هذا سيكون شيئًا مفيدًا حقًا. ثم كان السؤال ، إلى أي مدى يمكنك تصميمه على نطاق واسع للقيام بأشياء مختلفة؟ وكما قلت ، فعندما يبدأ الناس في القفز إلى مجال ما ، ويبدأون في الحصول على قوة دفع في مشاريعهم الخاصة ، وسترى نموًا أسيًا. هذا مثير حقًا عندما ترى ذلك يحدث في العلم. لقد رأينا ذلك أيضًا في مجال تقنيات التصوير في السنوات القليلة الماضية ، وكذلك في العلاجات المناعية للسرطان ، حيث يوجد الكثير من الفرص والكثير من الناس يقفزون إليها. أشعر بالفضول بشأن كيفية تفكيرك في هذا أيضًا ، مع قبعة رأس المال المستثمر الخاصة بك.

غالبًا ما تخرج تقنيات مثل كريسبر من المجال الأيسر بمعنى أنها تأتي من علم أساسي مدفوع بالفضول.

لكن في بعض الأحيان عندما يحدث ذلك ، يمكن للناس أيضًا الحصول على رؤية نفقية ، أليس كذلك؟ يبدأ الجميع بالعمل في اتجاه واحد. ومع ذلك ، قد يكون هناك شيء مثير للاهتمام للغاية لا يركز عليه الجمهور ولكنه مهم حقًا حقًا. لذا ، كيف تفكر في ذلك عندما ترى هذا النوع من الجنون الأسي في مجال ما ، ومع ذلك لديك شعور بأننا ربما نفتقد شيئًا ما؟

VIJAY: إنه سؤال صعب حقًا. مثل أي شيء ، أنت تتعامل معه بمحفظة ، أليس كذلك؟ سواء كانت مجموعة من طلاب الدراسات العليا وطلاب ما بعد الدكتوراة في مختبرك يقومون بأشياء مختلفة ، أو مجموعة من الدولارات ، أو مجموعة من الشركات ، أو مجموعة من الأفكار. أعتقد أن بعض الأشياء الأكثر إثارة هي الأشياء المتناقضة. ولكن ، مع ذلك ، فإن الأمر كله يتعلق بما إذا كانت البيانات ستؤتي ثمارها وما إذا كان هناك شيء بالفعل هناك. أحد الأشياء التي فرضها عليّ أقوى الموجهين دائمًا هو أنه بصفتنا رئيس تنفيذي أو كمستثمرين ، يجب أن يكون لدينا بعض الذوق الجيد ، أليس كذلك؟ لديك بعض الإحساس ببعض التخمينات ، وبعض الشعور الغريزي بأين توجد الاهتمامات أو حتى أين يوجد فضولنا ، أليس كذلك؟

جينيفر: لا يمكنني أن أتفق أكثر. هناك شيء لا يمكن قياسه بشأن الشعور الغريزي تجاه مشروع حقيقي للغاية.

اختيار اتجاهك

فيجاي: كما تعلم ، لقد كنت مؤسسًا أو شريكًا في تأسيس العديد من الشركات الناشئة الآن. ما نوع الدروس التي تعلمتها أو ما هي النصيحة التي ستعطيها للأشخاص الذين يقفون خلفك ويريدون اتباع تلك الخطوات؟ خاصة بالنظر إلى كل الأشياء التي يمكننا القيام بها والتي لم نتمكن من القيام بها حتى قبل بضع سنوات فقط. كيف يؤثر ذلك على طريقة تفكيرك في بناء الشركة؟

جينيفر: إذن ، أنا أعاني من هذا الآن في الواقع ، فيجاي ، لأن هناك عددًا من الفرص التي تبني على بعض الأعمال التي تخرج من بيولوجيا كريسبر والتكنولوجيا التي يمكن أن تكون جاهزة لشركة. مثل ، أحد التحديات التي تواجه تقنية كريسبر هو مسألة التسليم برمتها. كيف تقوم بتوصيل جزيئات كريسبر إلى الخلايا ، سواء كانت في النباتات ، أو في البشر؟ إنها مشكلة ، أليس كذلك؟ وهي مشكلة لم تتم معالجتها حقًا بطريقة شاملة. إذن ، هل هذه مشكلة هندسية؟ نعم. ولكن هل سيتطلب الأمر أيضًا بعض الاكتشافات الأساسية؟ أعتقد أن الجواب ربما هو نعم. لذا ، فأنت بحاجة إلى كليهما. 

إذن ، هل يتم ذلك بشكل أفضل في شركة أم أنه يتم إجراؤه بشكل أفضل في المختبرات الأكاديمية؟ مرة أخرى ، ربما يكون الجواب كلاهما. بعد ذلك ، تحاول معرفة كيفية تحليل مثل هذا التحدي وبناء ، دعنا نقول ، فريق شركة حوله مع الأشخاص المناسبين. من الناحية المثالية ، لشيء من هذا القبيل ، يمكنك القيام بذلك مع المستثمرين المناسبين الذين يقرون بأن ، "نعم ، هذه ليست مشكلة قصيرة الأجل. سيتم حلها خلال فترة زمنية ". نأمل أن يكون لديك بعض الأهداف قصيرة المدى مدمجة هناك بحيث يمكنك ، من منظور الشركة ، اكتساب قوة جذب. ولكن يجب أن يكون لديك فريق سيكون مستعدًا حقًا لبذل جهود البحث والتطوير لتحقيق بعض الاختراقات.

المضي قدما بمسؤولية

فيجاي: إذن ، التفكير في هذا العالم ، ربما بعد 10 أو 20 عامًا من الآن. أنت تفكر في تقنية CRISPR المهندسة ، وهندسة بقية علم الأحياء بعدة طرق مختلفة. يمكننا التحدث عن الرعاية الصحية ، ويمكننا التحدث عن الطاقة وتغير المناخ ، ويمكننا التحدث عن إطعام 10 مليار شخص على الكوكب بطريقة مستدامة وصحية. عندما أفكر في الكثير من التحديات التي تواجه العالم ، فهي في جوهرها بيولوجية على مستوى ما ، أو يمكن معالجتها بأنواع تقنيات البيولوجيا الهندسية التي نقوم بها. 

لدي فضول حول كيفية تفكيرك في المبادئ الخاصة بكيفية التعامل مع ما يمكننا القيام به ، لأن الجانب الآخر قد يكون مخيفًا أيضًا ، أليس كذلك؟ الأشياء التي يمكن أن يفعلها الناس بهذه القوة العظيمة - ويمكنهم أن يفعلوا عكس ما وصفناه. لدي فضول لمعرفة رأيك في المبادئ التوجيهية لكيفية التعامل مع هذه القوة الجديدة.

جينيفر: رائع. رائع. لقد رميتني بقوة في النهاية هنا ، فيجاي. حسنًا ، أعتقد أن هذا الجزء من الحل يأتي من المشاركة النشطة. أنا من أشد المؤيدين لـ شفافية و اشتباك من العلماء ، وخاصة الأكاديميين ، مع أشخاص خارج هذا البرج العاجي الأكاديمي. أعتقد أن هذا مهم جدًا. لقد ساعدني بالتأكيد ، بصراحة ، خلال السنوات القليلة الماضية مع CRISPR في التفكير في جميع التحديات هناك. ومثل قلت ، هناك العديد من الفرص العلمية معها ، فما هي تلك التي ستكون أكثر أهمية للتركيز عليها؟ هذا سؤال واحد. ولكن بعد ذلك أيضًا مجرد التأكد من أن التكنولوجيا تتقدم بطرق منتجة وليست مدمرة ، أليس كذلك؟ لذا ، بالنسبة لي ، أعتقد أن الأمر يتعلق حقًا بالمشاركة على أوسع نطاق ممكن ، ولكن أيضًا البحث عن طرق لبناء التآزر.

لنأخذ مثال تغير المناخ. ربما يكون التهديد الوجودي الكبير الذي نواجهه الآن عبر البشرية. هل من المناسب معالجة ذلك بالحلول البيولوجية؟ قطعاً. إذن ، السؤال هو كيف نفعل ذلك. بالعودة إلى مثال كريسبر ، الطريقة التي أفكر بها هي طريقة العمل مع الزملاء التي تركز على ميكروبيوم التربة. ما هي الطرق التي يمكنك من خلالها معالجة ميكروبات التربة لتعزيز امتصاص الكربون ، ولكن أيضًا لتعزيز إنتاج الغذاء ، والتعامل مع قضايا تغير المناخ ، من منظور التربة والزراعة؟ إذن ، هذه منطقة واحدة. الآن ، هل هذا شيء أعمل عليه؟ انها ليست على حق؟ ولكن هذا شيء أود تمكين الآخرين فيه من القيام بذلك لعقد مجموعات وتوعية الناس بالفرص المتاحة مع هذه التكنولوجيا التي يمكن أن تنطبق على المشكلات التي يعملون عليها.

VIJAY: نعم. كما تعلم ، عندما أفكر في هذا السؤال ، أعتقد أن نجمة الشمال بالنسبة لي تحاول القيام بأشياء نعتقد أنها يمكن أن تتماشى مع علم الأحياء الحالي. لذا ، تفكر في الوقود الأحفوري ، حيث تضخ كل هذه الأشياء من الأرض ، ثم لديك كل هذه النفايات المتبقية ، والتي ربما تحولنا إلى بلاستيك ، والذي يصبح أنواعًا مختلفة من النفايات. 

لكن أحد المبادئ الأساسية في علم الأحياء كان الطبيعة الدائرية للأشياء التي يكون المدخل الرئيسي فيها هو الطاقة القادمة من الشمس ، لكن الباقي يتحرك ، لأنه سيكون هناك دائمًا أشياء مجهولة. لكن إذا تمكنا من التمسك بهذا النوع من المحاذاة ، فلدينا فرصة. وما يثير حماسي حقًا بشأن تقنية كريسبر أو تقنيات الهندسة الحيوية الأخرى هو أنه يبدو أنها أفضل أمل للتوافق مع الطبيعة لأننا نفعل ذلك بطريقة نأمل أن تكون أكثر طبيعية.

جينيفر: لا ، هذا ممتع للغاية. ويعود إلى السؤال التالي: هل الكائنات الحية المهندسة طبيعية أم لا؟ أعني ، أنت على حق. إذا كنت تستخدم الهندسة للوصول إلى الكائنات الحية التي يمكن أن توجد إذا كان لديها ما يكفي من الوقت للتطور ، فهذا يعني أنك لا تريد الانتظار مليون عام ، أليس كذلك؟

VIJAY: هذا صحيح تمامًا. أنت مجرد نوع من إطلاق النار عليه قليلاً ، مثل الكيرلنج ، لإبقائه يسير في الطريق الصحيح ولكن لا شيء متطرف.

لذا في اللحظة الأخيرة أو نحو ذلك ، تعد CRISPR مثالاً على تقنية معروفة على نطاق واسع في الجمهور. أعتقد أن الناس يسمعون الكثير من الأشياء المختلفة عنها. أشعر بالفضول إذا كان هناك أي شيء تتمنى أن يفهمه الجمهور بشكل أفضل حول العلم الذي قمت به؟

جينيفر: حسنًا ، أعتقد أنه يعود إلى حيث بدأنا بطريقة ما. أعتقد أنه من المهم أن نفهم أن تقنيات مثل كريسبر ، في كثير من الأحيان ، تخرج من المجال الأيسر ، بمعنى أنها تأتي من علم أساسي مدفوع بالفضول. لذلك ، من المهم حقًا دعم هذا النوع من العمل ، بالتنسيق مع الأشخاص الذين يأخذون تلك الاكتشافات ويطبقونها. شيء مثل هذا لا يتم إنشاؤه فقط ، أليس كذلك؟ يجب الكشف عنها من خلال عملية أكثر تعقيدًا للعلم الأساسي.

تم النشر في 28 حزيران (يونيو) 2022