هذه الخلايا المهندسة هي جنود خارقون يطاردون السرطان

علاج جديد للسرطان هو تطابق صنع في الجنة.

من ناحية ، توجد تقنية "كريسبر" ، وهي تقنية تحرير الجينات التي أخذت الهندسة الوراثية عن طريق العاصفة. والآخر هو علاج يسمى CAR-T ، والذي يحول الخلايا المناعية الطبيعية إلى جنود خارقين يطاردون أنواعًا معينة من السرطان.

لطالما سعى العلماء إلى الجمع بين هذين التقدمين الكبيرين في "منطقة خطر" للسرطان - طائرة مقاتلة خلوية تطارد الخلايا السرطانية الدقيقة وتزيل أنفاسها. (توب غان، أي واحد؟)

الفكرة بسيطة نسبيًا: تستخدم CAR-T الهندسة الوراثية لمنح الخلايا المناعية قدرات تتبع متقدمة تستهدف نوعًا معينًا من السرطان. كريسبر هي الأداة التي تُدخل تلك الجينات المتعقبة في الخلايا المناعية.

لكن من الناحية العملية ، يعتبر الثنائي "العلاج الأكثر تعقيدًا على الإطلاق".

تم تصميم التعديلات الجينية لمهاجمة سرطان الشخص ، وكل من أورامهم منقطة بمجموعة محددة من البروتينات. الآن ، في دراسة في Nature ، قام فريق من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس باختبار العلاج على 16 شخصًا يعانون من أنواع مختلفة من السرطان ، مثل سرطان الثدي أو القولون. بمساعدة خوارزمية مخصصة ، صمم العلماء لواء من الخلايا المناعية المعدلة وراثيا لاستهداف وتدمير نوع معين من السرطان لكل شخص. يمكن لهذه الخلايا أن تستقر على أهداف بروتينية مخصصة ، بينما تحافظ على الأنسجة السليمة.

في غضون أسابيع ، وجد الفريق أن الخلايا المناعية المعدلة قد اندفعت في الأنسجة السرطانية لدرجة أن الخلايا المهندسة شكلت 20٪ من عينة السرطان. إنها ليست حلًا سحريًا - فهذه التجربة الأولى هي فقط لتقييم السلامة. لكنه يُظهر أن فريق CRISPR و CAR-T ممكن في مرضى السرطان. الدراسة هي الخطوة الأولى نحو إصلاح علاجات السرطان الحالية ، مما يجعلها أكثر شخصية وفعالة وتسبب آثارًا جانبية أقل.

قال مؤلف الدراسة الدكتور أنتوني ريباس من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس: "ربما يكون العلاج الأكثر تعقيدًا على الإطلاق في العيادة". "نحن نحاول تكوين جيش من الخلايا التائية الخاصة بالمريض."

معضلة السرطان

الخلايا السرطانية ذكية للغاية.

مثل جميع الخلايا ، تنتشر الخلايا السرطانية بعباءة من البروتينات خارج غشاءها. بعض البروتينات تخفيها كخلايا سليمة. يتخلى عنها الآخرون. يتمثل الهدف الرئيسي في القضاء على الخلايا السرطانية في التعرف على هذه "منارات" البروتين السرطاني الفريدة ، والتي لا توجد في الخلايا السليمة. هذا يجعل من الممكن القضاء على السرطانات ، مع ترك الخلايا الطبيعية وحدها.

من العلاج الكيميائي إلى العلاج المناعي ، لقد اتخذنا خطوة جيدة في استهداف الأورام. ليس هناك شك في أن العلاجات أنقذت الأرواح. لكن العلاجات تؤثر أيضًا بشكل كبير على الجسم ، إلى حد كبير لأنها لا تستطيع التمييز بين السرطانات من الخلايا الأخرى سريعة النمو ، مثل الخلايا الجذعية.

وقالت مؤلفة الدراسة الدكتورة ستيفاني ماندل ، كبيرة المسؤولين العلميين في شركة PACT Pharma في جنوب سان فرانسيسكو ، كاليفورنيا: "في المرضى الذين نراهم في العيادة المصابين بالسرطان ، فقد الجهاز المناعي في مرحلة ما المعركة ونما الورم".

إذن ماذا نفعل؟ أدخل الخلية تي.

قال الفريق "إن جهاز المناعة البشري مناسب بشكل فريد" للقضاء على السرطانات مع تجنيب الخلايا الأخرى. تعتبر الخلايا التائية ، وهي جزء من الجهاز المناعي ، قاتلة جيدة بشكل خاص يمكنها تعقب السرطانات باستخدام بروتين "منظار" يسمى مستقبل الخلايا التائية ، أو TCR. فكر في TCR ككاميرا مراقبة بيولوجية نهائية: يمكنها اكتشاف طفرة واحدة في الحمض النووي تحدد التحول السرطاني للخلية.

المشكلة هي أن هذه الخلايا المناعية تغمرها بسهولة: مع وجود أكثر من 24,000 طفرة مختلفة في السرطانات ، لا تستطيع الخلايا التائية مواكبة كل هذه الطفرات. CAR-T هي وسيلة لتعزيز قدرتها على التعرف على طفرات معينة. هذه البروتينات التي يطلق عليها اسم "المستضدات الجديدة" تحدد الخلايا السرطانية لأنها غير موجودة في الخلايا الطبيعية. ترجمة؟ المستضدات الجديدة هي أهداف مثالية لـ CAR-T.

يبدأ الصيد

بدأ الفريق بعينتين من كل مريض: واحدة من الورم والأخرى من الدم. يبدو الأمر غريبًا ، لكن خلايا الدم قدمت "قائمة فارغة" من البيانات الجينية الطبيعية كخلفية يمكن للباحثين من خلالها تعقب الجينات المحورة في عينة السرطان. كانت النتيجة مجموعة كبيرة من الطفرات المفاجئة ، مع ما يصل إلى 500 في بعض المرضى.

قال ريباس: "تختلف الطفرات في كل نوع من أنواع السرطان".

مع وجود البيانات في متناول اليد ، استخدم الفريق خوارزمية لتصميم العديد من أهداف العلاج CAR-T المحتملة - المستضدات الجديدة ، أو neoTCRs. تم اختيار كل منها خصيصًا لإطلاق هجوم الخلايا التائية ، وفي النهاية تم بناء فريق من CAR-Ts مع أكثر من 175 هدفًا جديدًا لبروتين الخلايا السرطانية.

إنه عمل محفوف بالمخاطر رغم ذلك. إعادة كتابة CAR-T لجهاز المناعة في الجسم ، مما قد يؤدي إلى آثار جانبية خطيرة. يدرك الفريق جيدًا: لقد اختبروا في البداية مرشحات neoTCR في خلايا T المانحة السليمة داخل أطباق بتري ، حتى يستقروا في النهاية على ثلاثة أهداف للسرطان لكل مريض. بعبارة أخرى ، تم تصميم الخلايا التائية لكل مريض لاستهداف ثلاثة مواقع سرطانية.

أدخل كريسبر. أخذ الفريق الدم من كل مريض وعزل الخلايا التائية. ثم عالجوا الخلايا بكريسبر للقضاء على اثنين من الجينات المرتبطة بالمناعة وإدخال الجينات التي تشفر الـ neoTCRs. إنه طعم وتحويل بيولوجي: إن CAR-Ts التي تم تشغيلها حديثًا هي الآن ، من الناحية النظرية ، صيادون متخصصون للسرطان لا يضرون بالخلايا الطبيعية.

بشكل عام ، كانت عملية سريعة جدًا: زاد الفريق عدد خلايا الجنود الخارقين المصممة هندسيًا خلال 11 يومًا فقط. بعد أن تناول المرضى الأدوية للحد من أعداد خلايا المناعة الطبيعية لديهم ، قام الفريق بضخ الخلايا المعدلة لمكافحة السرطان في أجسامهم. بعد أخذ العديد من سحب الدم ، وجد الفريق كميات كبيرة من الخلايا المعدلة تنتشر داخل دمائهم وتوجد حول أورامهم الفردية.

طريق صلب

كانت التجربة في الأساس لتقييم السلامة. لكن يبدو أن المرضى استفادوا. بعد شهر واحد من الحقن ، استقر سرطان خمسة أشخاص - أي أن أورامهم لم تنمو - وحدث اثنان فقط من الآثار الجانبية المناعية من العلاج.

"هذه الدراسة ... مهمة ، كأول تجربة بشرية في السرطانات الصلبة تعرض استخدام الخلايا التائية الخاصة بالمريض ، والمصممة بتقنية CRISPR والقادرة على تحديد مستضدات معينة ، أو" إشارات "على خلايا الورم لدى المريض ، مما يدفعهم إلى القتل قال الدكتور أستيرو كلامباتسا من معهد أبحاث السرطان في لندن ، والذي لم يشارك في الدراسة.

على الرغم من نجاح CAR-T في علاج أورام الدم ، فقد واجهت التكنولوجيا صعوبة عندما يتعلق الأمر بالأورام الصلبة في معظم أنواع السرطان ، مثل الثدي أو الرئة أو المعدة.

لا تقدم الدراسة العلاج النهائي. كان لدى أحد المرضى رد فعل مناعي مع ارتفاع في درجة الحرارة وفقدان خلايا الدم البيضاء. عانى آخر من التهاب مؤقت في الدماغ أدى إلى مشاكل في المشي والكتابة ، لكنهم تعافوا بسرعة بعد العلاج. وعلى الرغم من أن المستوى العالي من الخلايا التائية المهندسة يرتبط ببعض أنواع السرطانات التي تقل حجمها ، ولكن ليس كلها ، فإن الطريقة التي يمكن أن يساعد بها العلاج في التعافي على المدى الطويل لا تزال غير معروفة.

لا يزال ، حتى الآن ، الفريق متفائل.

بالنظر إلى الجيل التالي من CRISPRed CAR-Ts ، يتصور الفريق الخلايا التي تطلق شرارة التمثيل الغذائي للحياة مع نمو الورم في مكان قريب ، لتنبيه الجسم إلى سرطان محتمل. فكرة أخرى هي حماية الخلايا المحسنة وراثيا من حرب السرطان. يمكن للخلايا الورمية إرسال إشارات تثبط الخلايا المناعية - يمكن أن يمنحنا الحاجز الجيني اليد العليا ، مما يسمح للخلايا المهندسة بالبقاء لفترة أطول أثناء قيامها بدوريات في الجسم بحثًا عن علامات السرطان.

هذه هي الأفكار التي يعمل عليها الفريق. ولكن في الوقت الحالي ، "سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كان سيتم تطبيق هذا العلاج في تجربة أكبر ، حيث يمكن اختبار الفعالية ، وكذلك البروتوكولات التجريبية أيضًا ،" قال كلامباتسا.

الصورة الائتمان: المسح الضوئي بالمجهر الإلكتروني الملون لخلية T. نياد