Du er på dit livs ferie i Kenya og krydser savannen på safari, med rejseguiden, der peger på elefanter til højre og løver til venstre for dig. År senere går du ind i en blomsterhandler i din hjemby og dufter noget som blomsterne på sjakalbærtræerne, der spredte sig over landskabet. Når du lukker øjnene, forsvinder butikken, og du er tilbage i Land Rover. Når du trækker vejret dybt, smiler du over det glade minde.
Lad os nu spole tilbage. Du er på dit livs ferie i Kenya og krydser savannen på safari, med rejseguiden, der peger på elefanter til højre og løver til venstre for dig. Fra øjenkrogen bemærker du et næsehorn, der følger køretøjet. Pludselig spurter den mod dig, og rejselederen råber til chaufføren om at slå gassen. Med dit adrenalin tilspidset, tænker du: "Det er sådan, jeg skal dø." År senere, når du går ind i en blomsterhandler, får den søde blomsterduft dig til at gyse.
"Din hjerne forbinder i det væsentlige lugten med positive eller negative" følelser, sagde Hao Li, en postdoc-forsker ved Salk Institute for Biological Studies i Californien. Disse følelser er ikke kun knyttet til hukommelsen; de er en del af det: Hjernen tildeler en følelsesmæssig "valens" til information, som den koder den, og låser oplevelser ind som gode eller dårlige minder.
Og nu ved vi, hvordan hjernen gør det. Som Li og hans team rapporteret for nylig in Natur, er forskellen mellem minder, der fremkalder et smil, og dem, der fremkalder en gys, fastslået af et lille peptidmolekyle kendt som neurotensin. De fandt ud af, at når hjernen bedømmer nye oplevelser i øjeblikket, justerer neuroner deres frigivelse af neurotensin, og det skift sender den indkommende information ned ad forskellige neurale veje for at blive kodet som enten positive eller negative minder.
Opdagelsen tyder på, at hjernen i sin skabelse af minder kan være forudindtaget mod at huske ting frygtsomt - en evolutionær særhed, der kan have været med til at holde vores forfædre forsigtige.
Resultaterne "giver os betydelig indsigt i, hvordan vi håndterer modstridende følelser," sagde Tomas Ryan, en neurovidenskabsmand ved Trinity College Dublin, som ikke var involveret i undersøgelsen. Det "har virkelig udfordret min egen tankegang i, hvor langt vi kan skubbe en molekylær forståelse af hjernekredsløb."
Det åbner også muligheder for at undersøge det biologiske grundlag for angst, afhængighed og andre neuropsykiatriske tilstande, der nogle gange kan opstå, når sammenbrud i mekanismen fører til "for meget negativ behandling," sagde Li. I teorien kunne målretning af mekanismen gennem nye lægemidler være en vej til behandling.
"Dette er virkelig en ekstraordinær undersøgelse", der vil have en dyb indvirkning på psykiatriske begreber om frygt og angst, sagde Wen Li, en lektor ved Florida State University, der studerer biologien af angstlidelser og ikke var involveret i undersøgelsen.
Farlige bær
Neurovidenskabsmænd er stadig langt fra at forstå præcis, hvordan vores hjerner koder og husker minder - eller glemmer dem for den sags skyld. Valenstildeling ses ikke desto mindre som en væsentlig del af processen til at danne følelsesladede minder.
Hjernens evne til at registrere miljømæssige signaler og oplevelser som gode eller dårlige minder er afgørende for overlevelse. Hvis vi bliver meget syge af at spise et bær, undgår vi instinktivt det bær og alt, der ligner det derefter. Hvis det giver lækker tilfredsstillelse at spise et bær, kan vi opsøge mere. "For at kunne stille spørgsmålstegn ved, om man skal nærme sig eller undgå en stimulus eller en genstand, skal man vide, om tingen er god eller dårlig," sagde Hao Li.
Erindringer, der forbinder forskellige ideer - som "bær" og "sygdom" eller "nydelse" - kaldes associative minder, og de er ofte følelsesmæssigt ladede. De dannes i et lille mandelformet område af hjernen kaldet amygdala. Selvom det traditionelt er kendt som hjernens "frygtcenter", reagerer amygdala også på fornøjelse og andre følelser.
En del af amygdalaen, det basolaterale kompleks, forbinder stimuli i miljøet med positive eller negative resultater. Men det var ikke klart, hvordan det gør det før for et par år siden, da en gruppe ved Massachusetts Institute of Technology ledet af neuroforskeren Kay Tye opdagede, at der skete noget bemærkelsesværdigt i den basolaterale amygdala hos mus, som de rapporteret i Natur i 2015 og in Neuron i 2016.
Tye og hendes team kiggede ind i den basolaterale amygdala af mus, der lærte at forbinde en lyd med enten sukkervand eller et mildt elektrisk stød og fandt ud af, at forbindelserne til en anden gruppe af neuroner blev styrket i hvert tilfælde. Da forskerne senere spillede lyden for musene, blev neuronerne, der var blevet styrket af den lærde belønning eller straf, mere aktive, hvilket demonstrerede deres involvering i den tilhørende hukommelse.
Men Tyes team kunne ikke fortælle, hvad der styrede informationen mod den rigtige gruppe af neuroner. Hvad fungerede som switch-operatør?
Dopamin, en neurotransmitter kendt for at være vigtig i belønning og straf læring, var det åbenlyse svar. Men en 2019 undersøgelse viste, at selvom dette "feel-good"-molekyle kunne indkode følelser i minder, kunne det ikke tildele følelsen en positiv eller negativ værdi.
Så holdet begyndte at se på generne udtrykt i de to områder, hvor positive og negative minder blev dannet, og resultaterne vendte deres opmærksomhed mod neuropeptider, små multifunktionelle proteiner, der langsomt og støt kan styrke synaptiske forbindelser mellem neuroner. De fandt ud af, at det ene sæt amygdala-neuroner havde flere receptorer for neurotensin end det andet.
Dette fund var opmuntrende, fordi tidligere arbejde havde vist, at neurotensin, et magert molekyle på kun 13 aminosyrer langt, er involveret i behandlingen af belønning og straf, inklusive frygtresponsen. Tyes team satte sig for at lære, hvad der ville ske, hvis de ændrede mængden af neurotensin i musenes hjerner.
Lille molekyle med en stor personlighed
Det, der fulgte, var år med kirurgisk og genetisk manipulation af museneuroner og registrering af den adfærd, der resulterede. "Da jeg afsluttede min ph.d., havde jeg lavet mindst 1,000 operationer," sagde Praneeth Namburi, en forfatter på begge aviser og leder af 2015.
I løbet af den tid flyttede Tye sit voksende laboratorium over hele landet fra MIT til Salk Institute. Namburi blev på MIT - han studerer nu, hvordan dansere og atleter repræsenterer følelser i deres bevægelser - og Hao Li sluttede sig til Tyes laboratorium som postdoc og hentede Namburis noter. Projektet blev standset yderligere af pandemien, men Hao Li holdt det i gang ved at anmode om status som essentielt personale og dybest set flytte ind i laboratoriet, nogle gange endda sove der. "Jeg ved ikke, hvordan han forblev så motiveret," sagde Tye.
Forskerne vidste, at neuronerne i amygdala ikke lavede neurotensin, så de skulle først finde ud af, hvor peptidet kom fra. Da de scannede hjernen, fandt de neuroner i thalamus, der producerede en masse neurotensin og stak deres lange axoner ind i amygdala.
Tyes hold lærte derefter mus at forbinde en tone med enten en godbid eller et chok. De fandt ud af, at neurotensinniveauer steg i amygdala efter belønningsindlæring og faldt efter strafindlæring. Ved genetisk at ændre musenes thalamiske neuroner, var de i stand til at kontrollere, hvordan og hvornår neuronerne frigav neurotensin. Aktivering af neuronerne, der frigav neurotensin til amygdala, fremmede belønningslæring, mens det at slå neurotensin-generne ud styrkede straffeindlæring.
De opdagede også, at tildelingen af valenser til miljømæssige signaler fremmer aktive adfærdsmæssige reaktioner på dem. Da forskerne forhindrede amygdalaen i at modtage information om positiv eller negativ valens ved at slå thalamus-neuronerne ud, var musene langsommere til at indsamle belønninger; i truende situationer frøs musene frem for at stikke af.
Så hvad tyder disse resultater på, der ville ske, hvis dit valens-tildelingssystem brød sammen - mens et vredt næsehorn for eksempel anklagede dig? "Du ville bare være lidt ligeglad," sagde Tye. Din ligegyldighed i øjeblikket ville blive registreret i hukommelsen. Og hvis du befandt dig i en lignende situation senere i livet, ville din hukommelse ikke inspirere dig til at forsøge hurtigt at flygte, tilføjede hun.
Sandsynligheden for, at et helt hjernekredsløb ville lukke ned, er dog lav, sagde Jeffrey Tasker, professor i hjerneinstituttet ved Tulane University. Det er mere sandsynligt, at mutationer eller andre problemer simpelthen ville forhindre mekanismen i at fungere godt, i stedet for at vende valensen. "Jeg ville være hårdt presset til at se en situation, hvor nogen ville forveksle en ladende tiger som en kærlighedstilgang," sagde han.
Hao Li var enig og bemærkede, at hjernen sandsynligvis har tilbagefaldsmekanismer, der ville slå ind for at forstærke belønninger og straffe, selvom det primære valenssystem svigtede. Dette ville være et interessant spørgsmål at forfølge i det fremtidige arbejde, tilføjede han.
En måde at studere defekter i valenssystemet, bemærkede Tasker, kunne være at undersøge de meget sjældne mennesker, der ikke rapporterer at føle frygt, selv i situationer, der rutinemæssigt bedømmes som skræmmende. Forskellige ualmindelige tilstande og skader kan have denne effekt, såsom Urbach-Wiethe syndrom, som kan forårsage, at der dannes kalkaflejringer i amygdala, hvilket dæmper frygtreaktionen.
Hjernen er en pessimist
Resultaterne er "temmelig store i forhold til at fremme vores forståelse og tænkning af frygtkredsløbet og amygdalas rolle," sagde Wen Li. Vi lærer mere om kemikalier som neurotensin, der er mindre kendte end dopamin, men som spiller en afgørende rolle i hjernen, tilføjede hun.
Arbejdet peger mod muligheden for, at hjernen som standard er pessimistisk, sagde Hao Li. Hjernen skal fremstille og frigive neurotensin for at lære om belønninger; at lære om straffe kræver mindre arbejde.
Yderligere bevis på denne skævhed kommer fra musenes reaktion, da de første gang blev sat ind i læringssituationer. Før de vidste, om de nye associationer ville være positive eller negative, faldt frigivelsen af neurotensin fra deres thalamus-neuroner. Forskerne spekulerer i, at nye stimuli automatisk tildeles en mere negativ valens, indtil deres kontekst er mere sikker og kan forløse dem.
"Du er mere lydhør over for negative oplevelser i forhold til positive oplevelser," sagde Hao Li. Hvis du næsten bliver ramt af en bil, vil du sikkert huske det i meget lang tid, men hvis du spiser noget lækkert, forsvinder den hukommelse sandsynligvis i løbet af få dage.
Ryan er mere forsigtig med at udvide sådanne fortolkninger til mennesker. "Vi har at gøre med laboratoriemus, som er opvokset i meget, meget fattige miljøer og har meget speciel genetisk baggrund," sagde han.
Alligevel, sagde han, ville det være interessant at afgøre i fremtidige eksperimenter, om frygt er den faktiske standardtilstand for den menneskelige hjerne - og om det varierer for forskellige arter eller endda for individer med forskellige livserfaringer og stressniveauer.
Resultaterne er også et godt eksempel på, hvor integreret hjernen er, sagde Wen Li: Amygdala har brug for thalamus, og thalamus har sandsynligvis brug for signaler fra andre steder. Det ville være interessant at vide, hvilke neuroner i hjernen, der leverer signaler til thalamus, sagde hun.
A nylig undersøgelse offentliggjort i Nature Communications fandt ud af, at en enkelt frygthukommelse kan kodes i mere end én region af hjernen. Hvilke kredsløb der er involveret afhænger sandsynligvis af hukommelsen. For eksempel er neurotensin sandsynligvis mindre afgørende for kodning af minder, der ikke har mange følelser knyttet til sig, såsom de "deklarative" minder, der dannes, når du lærer ordforråd.
For Tasker var det tydelige forhold, som Tyes undersøgelse fandt mellem et enkelt molekyle, en funktion og en adfærd, meget imponerende. "Det er sjældent at finde et en-til-en forhold mellem et signal og en adfærd eller et kredsløb og en funktion," sagde Tasker.
Neuropsykiatriske mål
Sprødheden af neurotensinets og thalamus-neuronernes rolle i tildelingen af valens kan gøre dem til ideelle mål for lægemidler rettet mod behandling af neuropsykiatriske lidelser. I teorien, hvis du kan fikse valenstildelingen, kan du muligvis behandle sygdommen, sagde Hao Li.
Det er ikke klart, om terapeutiske lægemidler rettet mod neurotensin kan ændre valensen af en allerede dannet hukommelse. Men det er håbet, sagde Namburi.
Farmakologisk vil dette ikke være nemt. "Peptider er notorisk vanskelige at arbejde med," sagde Tasker, fordi de ikke krydser blod-hjerne-barrieren, der isolerer hjernen mod fremmede materialer og udsving i blodkemien. Men det er ikke umuligt, og udvikling af målrettede lægemidler er i høj grad, hvor feltet er på vej hen, sagde han.
Vores forståelse af, hvordan hjernen tildeler valens, har stadig vigtige huller. Det er for eksempel ikke klart, hvilke receptorer neurotensinet binder til i amygdala-neuroner for at dreje valenskontakten. "Det vil genere mig, indtil det er fyldt," sagde Tye.
For meget er også stadig ukendt om, hvordan problematiske valenstildelinger kan drive angst, afhængighed eller depression, sagde Hao Li, der for nylig blev udnævnt til adjunkt ved Northwestern University og planlægger at udforske nogle af disse spørgsmål yderligere i sit nye laboratorium. Ud over neurotensin er der mange andre neuropeptider i hjernen, der er potentielle mål for indgreb, sagde Hao Li. Vi ved bare ikke, hvad de alle laver. Han er også nysgerrig efter at vide, hvordan hjernen ville reagere på en mere tvetydig situation, hvor det ikke var klart, om oplevelsen var god eller dårlig.
Disse spørgsmål bliver hængende i Hao Lis hjerne længe efter, at han pakker sammen og tager hjem for natten. Nu hvor han ved, hvilket netværk af snakkende celler i hans hjerne, der driver de følelser, han føler, joker han med venner om, at hans hjerne pumper neurotensin ud eller holder den tilbage som reaktion på hver eneste god eller dårlig nyhed.
"Det er klart, at dette er biologi, det sker for alle," sagde han. Det "får mig til at føle mig bedre, når jeg er i dårligt humør."
