Hvordan hjernen beskytter sig selv mod blodbårne trusler | Quanta Magasinet

Nok pints af øl kan få dig til at falde ned af din barstol eller højlydt recitere tekster til begyndelsen af ​​2000'ernes jams for totalt fremmede, fordi alkohol kan komme forbi et af de stærkeste forsvar i kroppen. Hvis du nogensinde har været fuld, høj eller døsig af allergimedicin, har du oplevet, hvad der sker, når nogle molekyler besejrer forsvarssystemet kaldet blod-hjerne-barrieren og kommer ind i hjernen.

Indlejret i væggene i de hundredvis af miles af kapillærer, der snor sig gennem hjernen, forhindrer barrieren de fleste molekyler i blodet i nogensinde at nå følsomme neuroner. Ligesom kraniet beskytter hjernen mod ydre fysiske trusler, beskytter blod-hjerne-barrieren den mod kemiske og patogene.

Selvom det er en fantastisk præstation af evolution, er barrieren i høj grad en gene for lægemiddeludviklere, som har brugt årtier på at forsøge selektivt at overvinde den for at levere terapeutiske midler til hjernen. Biomedicinske forskere ønsker at forstå barrieren bedre, fordi dens fejl ser ud til at være nøglen til nogle sygdomme, og fordi manipulation af barrieren kan hjælpe med at forbedre behandlingen af ​​visse tilstande.

"Vi har lært meget i løbet af det sidste årti," sagde Elizabeth Rhea, en forskningsbiolog ved University of Washington Medicine Memory and Brain Wellness Center. Men "vi står bestemt stadig over for udfordringer med at få substrater og terapier igennem."

Beskyttelse, men ikke en fæstning

Ligesom resten af ​​kroppen har hjernen brug for cirkulerende blod for at levere essentielle næringsstoffer og ilt og for at transportere affald væk. Men blodkemien svinger konstant, og hjernevæv er ekstremt følsomt over for dets kemiske miljø. Neuroner er afhængige af præcise frigivelser af ioner for at kommunikere - hvis ioner kunne flyde frit ud af blodet, ville den præcision gå tabt. Andre typer af biologisk aktive molekyler kan også snurre de sarte neuroner og forstyrre tanker, minder og adfærd.

"Det er virkelig der for at kontrollere miljøet for korrekt hjernefunktion," sagde Richard Daneman, en lektor i farmakologi ved University of California, San Diego.

Så blod-hjerne-barrieren giver beskyttelse, men det er ikke en diskret struktur som væggene omkring en fæstning. I stedet refererer udtrykket til de unikke egenskaber ved blodkarrene i hjernen og dem i de tilstødende hjerneceller, der smyger sig tæt omkring disse kar.

De fleste af kroppens kapillærer er "utætte" på molekylært niveau for at tillade fri strøm af næringsstoffer og andre stoffer. Deres permeabilitet er afgørende for funktionen af ​​organer som nyre og lever.

Men hjernens blodkar er bygget til en højere, mindre utæt standard. Endotelcellerne, der udgør kapillærvæggene, er stiftet tæt sammen af ​​strukturer, der kaldes tight junctions. Tynde parallelle proteinstrenge klæber cellerne sammen som "tråde gennem murstenene," sagde Elisa Konofagou, professor i biomedicinsk ingeniørvidenskab og radiologi ved Columbia University. Nogle få slags molekyler kan komme forbi, men i små mængder. Og de er for det meste meget små og vandopløselige.

Men hjernen har også brug for mange andre molekyler som glucose og insulin, som ikke kan klemme sig mellem de tætte junctions. Barrieren er derfor også beklædt med pumper og receptorer, der ligesom udsmidere for en eliteklub kun tillader visse molekyler at komme ind - og hurtigt skubber de fleste indtrængere ud. Ud over selve kapillarvæggen er der lag af støttende celler inklusive pericytter og astrocytter, som også hjælper med at opretholde barrieren og justere dens permeabilitet.

Ikke desto mindre, på trods af alle disse lag af beskyttelse, trænger nogle uønskede stoffer pålideligt igennem til hjernen. Ethanol, hovedingrediensen i alkoholholdige drikkevarer, kan simpelthen diffundere gennem cellemembraner. Nogle molekyler ligner for meget de nødvendige til at blive holdt ude. Hvis du nogensinde har undret dig over, hvorfor håndkøbs-antihistaminer mod allergi gør dig søvnig, er det fordi de glider gennem barrieren og når til dine neuroner. (Nyere, ikke-døsige antihistaminer trænger ikke ind i barrieren og virker kun på immunceller i blodet.)

Blod-hjerne-barrieren er "der for at levere det, hjernen har brug for," sagde Daneman. Men ikke alle dele af hjernen har brug for de samme molekyler, så barrieren er ikke den samme overalt. Barrieren i lugteløget virker for eksempel anderledes og har en anden proteinsammensætning end barrieren i hippocampus, sagde Rhea.

Faktisk har nogle dele af hjernen slet ikke en traditionel blod-hjerne-barriere. I choroid plexus, et væv i de store hulrum i hjernen, der producerer cerebrospinalvæske (CSF), er væggene i blodkarrene meget mere utætte. Det skal de være, fordi "blod-CSF"-barrieren i plexus choroideus skal udskille en halv liter CSF i hjernen hver dag, og den slags output kræver store mængder vand, ioner og næringsstoffer fra blodet.

Selvom denne beskyttende funktion ikke er perfekt, er den så universelt nyttig, at enhver organisme med et komplekst nervesystem har noget, der ligner en blod-hjerne-barriere, sagde Daneman.

Selv fluer og andre insekter, som ikke har blodkar, har en. Deres ækvivalent til blod flyder simpelthen gennem organer inde i deres eksoskelet, men deres ækvivalent til en hjerne er beklædt med beskyttende gliaceller.

Et 'ozonlag'

Når barrieren bryder ned, bringer det en bølge af problemer til hjernen. Blod-hjerne-barrieren "er som ozonlaget for Jorden," sagde Berislav Zlokovic, formand for afdelingen for fysiologi og neurovidenskab ved Keck School of Medicine ved University of Southern California. Ligesom åbning af et hul i det tynde atmosfæriske lag fik skadelig stråling til at oversvømme planeten, kan åbning af blod-hjerne-barrieren få skadelige molekyler til at oversvømme hjernen.

Mange grupper undersøger, hvordan barrieren ændrer sig under sygdom eller skade. En nedbrydning af blod-hjerne-barrieren er for eksempel et kendetegn ved Alzheimers sygdom. En nylig undersøgelse i tidsskriftet Nature Neuroscience kortlagt væsentlige ændringer i genekspression i blod-hjerne-barriereceller i hjernen hos Alzheimers patienter. Ved dissemineret sklerose nedbrydes blod-hjerne-barrieren, hvilket fører til et overløb af immunsystemceller i hjernen, som derefter angriber den beskyttende isolering omkring neuroner. Traumatiske hjerneskader og slagtilfælde kan også åbne barrieren og forårsage potentielt uoprettelig skade.

Selektiv åbning eller lukning af blod-hjerne-barrieren kan dog være gavnligt. Mange potentielt nyttige lægemidler kan ikke komme forbi barrieren. Det er til dels, fordi en stor del af fremskridtene med at studere blod-hjerne-barrieren blev hindret af tekniske begrænsninger, hvoraf mange siden er blevet overvundet med nye teknologier, sagde Maria Lehtinen, leder i pædiatrisk patologiforskning ved Boston Children's Hospital. "Jeg synes, det er en rigtig spændende tid for feltet."

I de senere år har mange grupper sat sig ind på en "trojansk hest"-tilgang, hvor stoffer piggyback ind i hjernen ved at holde fast i molekyler, der naturligt kan passere barrieren. Andet arbejde har set på at bruge målrettet ultralyd til at åbne dele af barrieren og levere lægemidler til behandling af Parkinsons sygdom og andre lidelser. I en nylig undersøgelse i Science Forskudfor eksempel leverede forskere med succes fluorescerende proteiner ind i hjernen på makakaber ved at åbne blod-hjerne-barrieren med ultralyd. De arbejder nu på at tilpasse denne tilgang til levering af genterapimedicin, der kan bekæmpe Parkinsons sygdom.

Hvor engang blod-hjerne-barrieren blev tænkt som en statisk, uforanderlig mur, betragter videnskabsmænd den nu som dynamisk og "levende," sagde Lehtinen. Det "vokser og udvikler sig sandsynligvis på forskellige måder i forskellige dele af nervesystemet." Den åbner sig midlertidigt naturligt, når vi er i dyb REM-søvn, eller når vi træner. Det ændrer sig med eksponering for hormoner og stoffer, lukker gamle veje for adgang eller åbner nye. Når nogle molekyler binder sig til barrieren, kan dens celler nogle gange signalere til hjernen, hvordan den skal handle uden nogensinde at lade molekylet igennem, sagde Rhea.

Så snarere end en stenvold omkring en middelalderborg, er blod-hjerne-barrieren som en magisk mur, hvor døre dukker op og forsvinder, og vinduer bliver større og mindre. Nogle dele smuldrer, nogle dele bliver bygget tilbage - og det ændrer sig konstant.

Blod-hjerne-barrieren er "aldrig statisk," sagde Rhea. "Det er aldrig kun denne mur, der skal overvindes."

Redaktørens note: Maria Lehtinen er efterforsker ved Simons Fondens Autismeforskningsinitiativ (SFARI), og Richard Daneman har tidligere modtaget støtte fra Simons Fonden. Simons Fonden finansierer også Quanta som et redaktionelt uafhængigt blad. Finansieringsbeslutninger har ingen indflydelse på vores dækning.