Denne langtidsundersøgelse på tværs af 5 arter fandt en ny vej til at vende aldring

Vores kroppes molekylære maskineri bryder sammen med alderen.

DNA akkumulerer mutationer. Deres beskyttende ender eroderer væk. Mitokondrier, cellens energifabrik, vakler og bryder sammen. Immunsystemet går galt. Reservepuljen af ​​stamceller svinder ind, mens nogle modne celler går ind i en zombie-lignende tilstand og spyr giftige kemikalier ud i deres miljø.

Billedet lyder forfærdeligt, men det er ikke alle dårlige nyheder. Aldring er et kompliceret puslespil. Ved at finde individuelle stykker kan videnskabsmænd samle et fuldstændigt billede af, hvordan og hvorfor vi ældes - og udvikle nye måder at afværge aldersrelaterede symptomer.

Der har allerede været en vis succes. Senolytika - stoffer, der dræber zombieceller -er allerede i kliniske forsøg. Delvis omprogrammering, som sletter en celles identitet og vender den tilbage til en stamcelle-lignende tilstand, vinder damp som en lovende alternativ behandling, og det er en af ​​de hotteste levetidsinvesteringer i Silicon Valley.

En ny undersøgelse in Natur jagtede endnu en brik til det aldrende puslespil. I fem arter på tværs af den evolutionære skala - orme, fluer, mus, rotter og mennesker - greb holdet ind på en kritisk molekylær proces, der driver hver eneste celle inde i kroppen og nedbrydes med alderen.

Processen, kaldet transkription, er det første skridt i at omdanne vores genetiske materiale til proteiner. Her bliver DNA-bogstaver omarbejdet til en "budbringer" kaldet RNA, som derefter sender informationen til andre dele af cellen for at lave proteiner.

Forskere har længe haft mistanke om, at transskription kan gå galt med aldring, men den nye undersøgelse giver bevis på, at det ikke gør det - med et twist. I alle fem af de testede arter accelererede processen overraskende, efterhånden som organismen blev ældre. Men ligesom at prøve at skrive hurtigere med bind for øjnene, steg fejlprocenten også.

Der er en løsning. Ved at bruge to indgreb, der vides at forlænge levetiden, var holdet i stand til at bremse transkriptionen i flere arter, inklusive mus. Genetiske mutationer, der vendte den sjuskede transkription, forlængede også levetiden hos orme og frugtfluer og øgede menneskelige cellers evne til at dele sig og vokse.

Det nye kendetegn for aldring er næppe klar til menneskelig test. Men "det åbner et virkelig fundamentalt nyt område for at forstå, hvordan og hvorfor vi ældes," sagde Dr. Lindsay Wu ved UNSW Sydney, som ikke var involveret i undersøgelsen.

Den genetiske redaktør

At omdanne vores genetiske plan til proteiner er en to-trins proces.

Først transskriberes DNA's fire bogstaver - A, T, C og G - til RNA. RNA, der også består af fire bogstaver, er dybest set molekylære noter, der kan glide forbi DNA's begrænsede rum for at levere beskeder til cellens proteinfremstillingsfabrik. Der bliver RNA oversat til proteinernes sprog.

Det første skridt - at omdanne DNA til RNA - er sværere end det lyder. For at spare plads er DNA viklet tæt omkring en gruppe proteiner kaldet histoner, ligesom bacon omkring otte stilke asparges. Dette "skjuler" effektivt den genetiske information, hvilket gør det umuligt for cellen at læse.

Det kræver en hel landsby af proteinhjælpere at afvikle DNA og forberede det til transskription. Men stjernen er Pol II (RNA-polymerase II), et kæmpe multikompleks, der bevæger sig langs en DNA-streng og hjælper den med at transformere sig til en tidlig version af RNA, passende kaldet præ-RNA.

Som en ordrig sætning bliver pre-RNA derefter kopieret til pithier-sekvenser til opbygning af proteiner, en proces kaldet splejsning. Pol II overser hele processen og sørger for, at hundredtusindvis af RNA'er er perfekt fremstillet.

Men som vi bliver ældre, forringes processen. Ingen har fundet ud af hvorfor.

Den nye undersøgelse spurgte: hvorfor ikke finpudse stjernen i transskriptionsshowet?

Omspændende arter

Dechifrering af aldrende kendetegn kommer med en anstødssten: et potentielt bly kan kun være relevant for én art.

Den nye undersøgelse tacklede problemet direkte ved at undersøge fem arter. Ved hjælp af en teknik kaldet RNA-sekventering fangede de Pol II's hastighed, da den rullede ned ad DNA'et fra orme-, frugtflue-, mus-, rotte- og menneskeceller i forskellige aldre. Humane prøver varierede fra 21 til 70 år, sammen med to "udødelige" dyrkede cellelinjer.

For at få et endnu mere omfattende overblik testede holdet prøver fra flere organer, herunder hjernen, leveren, nyrerne og blodet.

Resultaterne kom tilbage som en overraskelse. Selvom hver art havde deres egen Pol II "hastighedssignatur", var tendensen den samme: Poll II tog fart på tværs af arter med alderen i hvert undersøgt væv. Det nøjagtige gen eller væv var ligegyldigt. Den aldersrelaterede ændring dækkede omkring 200 forskellige gener i flere arter. I stedet for en lokal ændring syntes Pol II-fremskyndelsen at være en universel aldringsmarkør.

Med farten kom der dog fejl. Splejsning - som redigerer præ-RNA'er - kræver, at Pol II-hastigheden er i en Goldilocks-zone. At øge hastigheden øger risikoen for dårlige oversættelser, som i tidligere undersøgelser "har været forbundet med fremskreden alder og forkortet levetid," forklarede forfatterne.

"Øget hastighed af Pol II kan føre til flere transskriptionsfejl, fordi korrekturlæsningskapaciteten af ​​Pol II er udfordret," sagde de.

At skrue uret tilbage

Hvis Pol II i overdrive bidrager til aldring, kan vi bremse den – og til gengæld bekæmpe aldring?

I en test udnyttede holdet to velkendte behandlinger til at forsinke aldring: hæmning af insulinsignalering og kaloriebegrænsning. Hos orme, fluer og mus sænkede den genetiske forstyrrelse af insulinsansningsvejen tempoet i Pol II. At sætte mus på diæt i den tidlige voksenalder og midaldrende – men ikke høj alder – trykkede også bremsen på Pol II.

Endnu en test finpudset det ultimative spørgsmål: driver Pol II acceleration ældning? Her sporede holdet en horde af gensplejsede orme og frugtfluer med mutationer, der reducerer deres Pol II-hastighed. Sammenlignet med ikke-mutanter forlængede begge konstruerede stammer deres levetid med 10 til 20 procent.

Da holdet brugte CRISPR-Cas9 til at vende Pol II-mutationerne i orme, blev deres levetid dog forkortet og matchede vildtype-peers. Det ser ud til, at Pol II er en årsag til aldring, forklarede forfatterne.

Hvorfor?

Ved at grave dybere ned i transskriptionsmaskineriet fandt holdet ét svar. Husk: DNA er pakket ind i bacon-asparges bundter, kendt videnskabeligt som nukleosomer. Ved at sammenligne humane navleveneceller og lungeceller fandt holdet ud af, at når cellerne ældes, slapper bundterne langsomt af og falder fra hinanden. Dette gør det meget nemmere for Pol II at glide hen over en DNA-streng, hvilket igen udløser en transskriptionshastighedsboost.

For yderligere at teste deres teori indsatte holdet genetisk to typer histonproteiner - aspargesdelen af ​​nukleosombundtet - for at danne flere nukleosomer i menneskeceller i petriskåle. Dette skabte igen yderligere fartbump for Pol II og bremsede det.

Det virkede. Celler med yderligere histonproteiner havde mindre chance for at blive ældende zombieceller. I frugtfluer, en populær model for forskning i lang levetid, gav den genetiske tweak dem et bemærkelsesværdigt levetidsforøg.

Selvom det stadig er meget tidligt, er resultaterne gode nyheder for potentielt at forfølge en ny klasse af anti-aldringsmedicin. Pol II er blevet grundigt forsket i kræftbehandling, med flere lægemidler, der allerede er testet og godkendt, hvilket giver mulighed for at genbruge medicinen til forskning i lang levetid.

"Tilsammen afslører de data, der præsenteres her, en molekylær mekanisme, der bidrager til aldring og tjener som et middel til at vurdere pålideligheden af ​​det cellulære maskineri under aldring og sygdom," sagde teamet.

Billede Credit: David Bushnell, Ken Westover og Roger Kornberg, Stanford University/NIH Image Gallery

• SEO Powered Content & PR Distribution. Bliv forstærket i dag.
• Platoblokkæde. Web3 Metaverse Intelligence. Viden forstærket. Adgang her.
• Udmøntning af fremtiden med Adryenn Ashley. Adgang her.
• Kilde: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/