Diese Langlebigkeitsstudie über 5 Arten hat einen neuen Weg gefunden, um das Altern umzukehren

Die molekulare Maschinerie unseres Körpers bricht mit zunehmendem Alter zusammen.

DNA akkumulieren Mutationen. Ihre schützenden Enden erodieren. Mitochondrien, die Energiefabrik der Zelle, geraten ins Wanken und gehen kaputt. Das Immunsystem spielt verrückt. Der Reservepool an Stammzellen schwindet, während einige reife Zellen in einen zombieähnlichen Zustand übergehen und giftige Chemikalien in ihre Umgebung ausspucken.

Das Bild klingt düster, aber es sind nicht nur schlechte Nachrichten. Altern ist ein kompliziertes Puzzle. Durch die Suche nach einzelnen Teilen können Wissenschaftler ein vollständiges Bild davon erstellen, wie und warum wir altern – und neue Wege finden, um altersbedingten Symptomen vorzubeugen.

Es gibt schon einige Erfolge. Senolytika – Medikamente, die Zombiezellen töten –befinden sich bereits in klinischen Studien. Teilweise Neuprogrammierung, das die Identität einer Zelle löscht und sie wieder in einen stammzellähnlichen Zustand zurückversetzt, gewinnt als vielversprechende alternative Behandlung an Bedeutung und ist eine der heißesten Langlebigkeitsinvestitionen im Silicon Valley.

Eine neue Studie in Natur ein weiteres Stück des alternden Puzzles gejagt. Bei fünf Arten auf der gesamten Evolutionsskala – Würmer, Fliegen, Mäuse, Ratten und Menschen – verfeinerte das Team einen kritischen molekularen Prozess, der jede einzelne Zelle im Körper antreibt und mit dem Alter abnimmt.

Der als Transkription bezeichnete Prozess ist der erste Schritt, um unser genetisches Material in Proteine ​​umzuwandeln. Hier werden DNA-Buchstaben zu einem „Botenstoff“ namens RNA umgearbeitet, der die Informationen dann zu anderen Teilen der Zelle transportiert, um Proteine ​​herzustellen.

Wissenschaftler haben lange vermutet, dass die Transkription mit dem Alter schief gehen könnte, aber die neue Studie liefert den Beweis, dass dies nicht der Fall ist – mit einer Wendung. Bei allen fünf getesteten Arten beschleunigte sich der Prozess mit zunehmendem Alter des Organismus überraschend. Aber wie beim Versuch, mit verbundenen Augen schneller zu tippen, schossen auch die Fehlerquoten in die Höhe.

Es gibt eine Lösung. Mit zwei Eingriffen, von denen bekannt ist, dass sie die Lebensdauer verlängern, war das Team in der Lage, die Transkription bei mehreren Arten, einschließlich Mäusen, zu verlangsamen. Genetische Mutationen, die die schlampige Transkription umkehrten, verlängerten auch die Lebensdauer von Würmern und Fruchtfliegen und steigerten die Fähigkeit menschlicher Zellen, sich zu teilen und zu wachsen.

Das neue Markenzeichen des Alterns ist kaum bereit für Tests am Menschen. Aber „es eröffnet einen wirklich grundlegend neuen Bereich des Verständnisses, wie und warum wir altern“, sagte Dr. Lindsay Wu von der UNSW Sydney, der nicht an der Studie beteiligt war.

Der genetische Editor

Die Umwandlung unseres genetischen Bauplans in Proteine ​​ist ein zweistufiger Prozess.

Zuerst werden die vier Buchstaben der DNA – A, T, C und G – in RNA transkribiert. RNA besteht ebenfalls aus vier Buchstaben und ist im Grunde molekulare Notizen, die durch den begrenzten Raum der DNA schlüpfen können, um Nachrichten an die Proteinfabrik der Zelle zu übermitteln. Dort wird RNA in die Sprache der Proteine ​​übersetzt.

Der erste Schritt – die Umwandlung von DNA in RNA – ist schwieriger als es klingt. Um Platz zu sparen, ist die DNA eng um eine Gruppe von Proteinen gewickelt, die Histone genannt werden, wie Speck um acht Spargelstangen. Dadurch wird die genetische Information effektiv „versteckt“, was es der Zelle unmöglich macht, sie zu lesen.

Es braucht ein ganzes Dorf von Protein-Helfern, um die DNA aufzuwickeln und für die Transkription vorzubereiten. Aber der Star ist Pol II (RNA-Polymerase II), ein riesiger Multikomplex, der sich entlang eines DNA-Strangs bewegt und ihm dabei hilft, sich in eine frühe Version von RNA umzuwandeln, treffend Prä-RNA genannt.

Wie ein wortreicher Satz wird die Prä-RNA dann in prägnantere Sequenzen zum Aufbau von Proteinen kopiert, ein Prozess, der als Spleißen bezeichnet wird. Pol II überwacht den gesamten Prozess und stellt sicher, dass Hunderttausende von RNAs perfekt hergestellt werden.

Doch mit zunehmendem Alter verschlechtert sich der Prozess. Niemand hat herausgefunden, warum.

Die neue Studie fragte: Warum nicht auf den Star der Transkriptionsshow eingehen?

Artenübergreifend

Die Entschlüsselung von Alterungsmerkmalen ist mit einem Stolperstein verbunden: Ein potenzieller Hinweis kann nur für eine Art relevant sein.

Die neue Studie ging das Problem frontal an, indem sie fünf Arten untersuchte. Mit einer Technik namens RNA-Sequenzierung erfassten sie die Geschwindigkeit von Pol II, als es die DNA von Wurm-, Fruchtfliegen-, Maus-, Ratten- und menschlichen Zellen unterschiedlichen Alters hinunterrollte. Menschliche Proben reichten von 21 bis 70 Jahren, zusammen mit zwei „unsterblichen“ kultivierten Zelllinien.

Für einen noch umfassenderen Überblick testete das Team Proben aus mehreren Organen, darunter Gehirn, Leber, Nieren und Blut.

Die Ergebnisse kamen überraschend zurück. Obwohl jede Art ihre eigene Pol-II-„Geschwindigkeitssignatur“ hatte, war der Trend derselbe: Poll II beschleunigte sich über die Arten hinweg mit dem Alter in jedem untersuchten Gewebe. Das genaue Gen oder Gewebe spielte keine Rolle. Die altersbedingte Veränderung umfasste etwa 200 verschiedene Gene in mehreren Arten. Anstelle einer lokalen Änderung schien die Beschleunigung von Pol II ein universelles Alterungszeichen zu sein.

Mit der Geschwindigkeit kamen jedoch Fehler. Das Spleißen – das pre-RNAs editiert – erfordert, dass sich Pol II-Geschwindigkeit in einer Goldilocks-Zone befindet. Die Erhöhung der Geschwindigkeit erhöht das Risiko schlechter Übersetzungen, was in früheren Studien „mit fortgeschrittenem Alter und verkürzter Lebensdauer in Verbindung gebracht wurde“, erklärten die Autoren.

„Erhöhte Geschwindigkeiten von Pol II können zu mehr Transkriptionsfehlern führen, da die Korrekturlesekapazität von Pol II in Frage gestellt wird“, sagten sie.

Zurückdrehen der Uhr

Wenn Pol II im Overdrive zum Altern beiträgt, können wir es verlangsamen – und im Gegenzug das Altern bekämpfen?

In einem Test nutzte das Team zwei bekannte Behandlungen zur Verzögerung des Alterns: die Hemmung der Insulinsignalisierung und die Kalorienrestriktion. Bei Würmern, Fliegen und Mäusen verlangsamte die genetische Störung des Insulinsensorwegs das Tempo von Pol II. Mäuse im frühen Erwachsenenalter und im mittleren Alter – aber nicht im hohen Alter – auf Diät zu setzen, bremste auch Pol II.

Ein weiterer Test konzentrierte sich auf die ultimative Frage: Beschleunigt Pol II die Alterung? Hier verfolgte das Team eine Horde gentechnisch veränderter Würmer und Fruchtfliegen, die Mutationen beherbergen, die ihre Pol-II-Geschwindigkeit verringern. Im Vergleich zu Nicht-Mutanten verlängerten beide gentechnisch veränderten Stämme ihre Lebensdauer um 10 bis 20 Prozent.

Als das Team CRISPR-Cas9 verwendete, um die Pol-II-Mutationen in Würmern umzukehren, verkürzte sich ihre Lebensdauer jedoch und entsprach der von Wildtyp-Peers. Es scheint, als ob Pol II eine Ursache für das Altern ist, erklärten die Autoren.

Warum?

Als das Team tiefer in die Transkriptionsmaschinerie eindrang, fand es eine Antwort. Denken Sie daran: DNA ist in Speck-Spargel-Bündel gewickelt, die wissenschaftlich als Nukleosomen bekannt sind. Durch den Vergleich menschlicher Nabelvenenzellen und Lungenzellen stellte das Team fest, dass sich die Bündel mit zunehmendem Alter der Zellen langsam abwickeln und auseinanderfallen. Dies macht es für Pol II viel einfacher, über einen DNA-Strang zu gleiten, was wiederum einen Geschwindigkeitsschub bei der Transkription auslöst.

Um ihre Theorie weiter zu testen, fügte das Team zwei Arten von Histonproteinen – den Spargelteil des Nukleosomenbündels – genetisch ein, um mehr Nukleosomen in menschlichen Zellen in Petrischalen zu bilden. Dies wiederum erzeugte zusätzliche Bremsschwellen für Pol II und verlangsamte es.

Es funktionierte. Zellen mit zusätzlichen Histonproteinen hatten eine geringere Chance, zu seneszenten Zombiezellen zu werden. Bei Fruchtfliegen, einem beliebten Modell für die Langlebigkeitsforschung, verlieh die genetische Optimierung ihnen eine bemerkenswerte Verlängerung der Lebensdauer.

Obwohl es noch sehr früh ist, sind die Ergebnisse großartige Neuigkeiten für die potenzielle Verfolgung einer neuen Klasse von Anti-Aging-Medikamenten. Pol II wurde in der Krebstherapie umfassend erforscht, wobei mehrere Medikamente bereits getestet und zugelassen wurden, was die Möglichkeit bietet, die Medikamente für die Langlebigkeitsforschung wiederzuverwenden.

„Zusammen zeigen die hier präsentierten Daten einen molekularen Mechanismus, der zum Altern beiträgt, und dienen als Mittel zur Beurteilung der Genauigkeit der Zellmaschinerie während des Alterns und bei Krankheiten“, sagte das Team.

Bild-Kredit: David Bushnell, Ken Westover und Roger Kornberg, Stanford University/NIH Image Gallery

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