Der „CaV2.2“-Kanal, einer der spannungsabhängigen Kalziumkanäle, die den Zufluss von Kalziumionen steuern und am Axonende von Nervenzellen exprimiert werden, um die Neurotransmitterproduktion zu steuern, ist für die Signalübertragung zwischen Nervenzellen von entscheidender Bedeutung. Psychische Störungen wie bipolare Störung, Schizophrenie, Autismus, Epilepsie und chronische Schmerzen wurden mit Problemen bei der Regulierung der CaV2.2-Aktivität in Verbindung gebracht.
Phospholipide sind die Bausteine der Zellmembran. Es ist allgemein bekannt, dass das Phospholipid PIP2 für die Funktion spannungsabhängiger Kalziumkanäle entscheidend ist. Der genaue Mechanismus, durch den PIP2 die Funktion des Kalziumkanals steuert, konnte jedoch aufgrund der komplizierten Struktur, in der mehrere Untereinheiten gebunden sind, nicht geklärt werden.
Das Forschungsteam von Professor Suh Byung-chang am Department of Brain Sciences, DGIST, identifizierte den Regulationsmechanismus von Kalziumkanälen, die für die Signalübertragung zwischen ihnen unerlässlich sind Nervenzellen. Sie untersuchten den molekularen Mechanismus von PIP2 hinsichtlich der Aktivierung verschiedener Rezeptoren und Ionenkanäle.
Insbesondere Wissenschaftler haben gezeigt, dass die Empfindlichkeit des spannungsabhängigen Kalziumkanals gegenüber PIP2 davon abhängt, wie stark seine Hilfsuntereinheit, die sogenannte 2-Einheit, an die Zellmembran gebunden ist.
Diese Untersuchungen dienten als Grundlage für diese Studie, deren Ziel es war, den grundlegenden Mechanismus zu bestimmen, durch den PIP2 die CaV2.2-Aktivität unterschiedlich reguliert, je nachdem, ob die 2-Einheit physikalisch oder molekular mit der Zellmembran verbunden ist. Das Forschungsteam nutzte genetische Rekombination, um mehrere mutierte Modelle von CaV2.2-Kanälen und zwei Einheiten zu entwickeln, die dann mit elektrophysiologischen Methoden verifiziert wurden.
Als Ergebnis wurde festgestellt, dass PIP2 an die „I-II-Schleife“, an die β2-Einheiten binden, im CaV2.2-Kanal bzw. an „S4II“, eine der spannungsempfindlichen Domänen, bindet, um die Aktivität zu regulieren des Kanals. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Bindung von PIP2 an die I-II-Schleife davon abhängt, ob die β2-Einheit an die Zellmembran bindet und dadurch die Aktivität von CaV2.2 reguliert.
Darüber hinaus wurde bestätigt, dass die CaV2.2-Aktivität in Echtzeit reguliert werden konnte, indem ein System entwickelt wurde, das die Bindung von PIP2 an die I-II-Schleife von CaV2.2 durch Anwendung einer β2-Einheit künstlich steuern kann.
Wissenschaftler bekannt, „Das Ergebnis identifizierte einen neuen Wirkmechanismus für die Aktivität des CaV2.2-Kanals, der eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung zwischen Nervenzellen spielt. Es wird erwartet, dass es in Zukunft einen wichtigen Hinweis für die Behandlung von psychischen Störungen wie Autismus, bipolarer Störung und Schizophrenie sowie tödlichen neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie und chronischen Schmerzen liefern wird.“
Journal Referenz:
- Cheon-Gyu Park, Wookyung Yu, Byung-Chang Suh, Molekulare Grundlagen der PIP2-abhängigen Regulierung des CaV2.2-Kanals und seiner Modulation durch CaV-β-Untereinheiten. eLife. DOI: 10.7554 / eLife.69500
