Eine der am längsten bestehenden Fragen in der Biologie ist, wie sich ein Lebewesen, das als embryonaler Klumpen gleichförmiger Zellen beginnt, im Laufe der Zeit in einen Organismus mit verschiedenen Geweben verwandelt, von denen jedes sein eigenes einzigartiges Muster und seine eigenen Eigenschaften hat. Die Antwort würde erklären, wie ein Leopard seine Flecken bekommt, ein Zebra seine Streifen, Bäume ihre Äste und viele weitere Geheimnisse der Musterentwicklung in der Biologie. Seit mehr als einem halben Jahrhundert ist die bevorzugte Erklärung ein elegantes Modell basierend auf chemischen Signalen, die von dem Mathematiker Alan Turing vorgeschlagen wurden viele Erfolge.
Aber eine wachsende Zahl von Wissenschaftlern vermutet, dass Turings Theorie nur ein Teil der Wahrheit ist. „Meiner Meinung nach waren wir blind dafür, wie weit es angewendet werden sollte, einfach wegen seiner Schönheit“, sagte er Amy Schyer, Entwicklungsbiologe an der Rockefeller University. Eine zentrale Rolle könnten ihrer Ansicht nach auch physikalische Kontraktions- und Kompressionskräfte spielen, die auf Zellen beim Wachstum und bei der Teilung wirken.
Und jetzt hat sie den Beweis dafür. In einem Papier veröffentlicht in Zelle im Mai, Shyer, ihr Co-Senior-Autor und Entwicklungsbiologe Alan Rodrigues und ihre Kollegen zeigten, dass mechanische Kräfte embryonale Hühnerhaut dazu veranlassen können, Follikel für wachsende Federn zu bilden. So wie die Oberflächenspannung Wasser in kugelförmige Perlen auf einer Glasoberfläche ziehen kann, können auch die physikalischen Spannungen innerhalb eines Embryos Muster erzeugen, die das Wachstum und die Genaktivität in sich entwickelnden Geweben lenken.
Während ein Organismus wächst und sich entwickelt, ziehen und drücken die Zellen in seinem Gewebe aneinander und an dem unterstützenden Proteingerüst (extrazelluläre Matrix), mit dem sie kompliziert verbunden sind. Einige Forscher haben vermutet, dass diese Kräfte mit Änderungen in der gekoppelt sind Druck und Starrheit der Zellen, könnte die Bildung komplizierter Muster lenken. Bisher konnten jedoch keine Studien die Wirkung dieser physikalischen Kräfte von dem chemischen Eintopf, in dem sie köcheln, trennen.
Herausziehen eines Musters
Im Labor für Morphogenese an der Rockefeller University, das sie gemeinsam leiten, entfernten Shyer und Rodrigues die Haut eines Hühnerembryos und zerlegten das Gewebe, um die Zellen auseinanderzuziehen. Dann gaben sie einen Tropfen der Zelllösung in eine Petrischale und ließen ihn in Kultur wachsen. Sie beobachteten, wie sich die Hautzellen selbst zu einem Ring auf dem Boden der Schale organisierten – wie eine 2-D-Version des Zellballs, zu dem der Embryo normalerweise wird. Pulsierend und kontrahierend zogen die Zellen an Kollagenfasern in der extrazellulären Matrix, die sie um sich herum aufgebaut hatten. Über 48 Stunden drehten sich die Fasern allmählich, bündelten sich und drückten sich dann gegenseitig auseinander, wodurch sie Zellbündel bildeten, die zu Federfollikeln wurden.
„Dies war ein so sauberer, einfacher Versuchsaufbau, bei dem man sehen konnte, wie ein schönes Muster herauskam, und es quantitativ kontrollieren konnte“, sagte er Brian Camley, ein Biophysiker an der Johns Hopkins University, der nicht an der Studie beteiligt war.
Später zeigten die Forscher, indem sie die Geschwindigkeit der Zellkontraktion und andere Variablen anpassten, dass die physische Spannung in der embryonalen Masse das Muster direkt beeinflusste. „Ich denke, die größte Überraschung war die Art und Weise, wie die Zellen auf diese sehr dynamische Weise mit der extrazellulären Matrix interagierten, um diese Muster zu erzeugen“, sagte Rodrigues. „Wir haben gemerkt, dass es ein reziproker Tanz zwischen den beiden ist.“
"Dies deutet darauf hin, dass die Kontraktilität ausreichen könnte, um die Musterbildung voranzutreiben", sagte Camley. „Das ist ein wirklich neues, unverzichtbares Stück.“
Mechanik zuerst, Gene später?
Der Mathematiker D'Arcy Wentworth Thompson schlug bereits 1917 vor, dass physikalische Kräfte die Entwicklung lenken könnten. In seinem Buch Über Wachstum und Form, beschrieb Thompson, wie Torsionskräfte die Horn- und Zahnbildung steuern, wie Eier und andere hohle Strukturen entstehen, und sogar die Ähnlichkeiten zwischen Quallen und Flüssigkeitstropfen.
Aber Thompsons Ideen wurden später von Turings Erklärung in den Schatten gestellt, die sich leichter mit dem aufkommenden Verständnis von Genen verbinden ließ. In einer Arbeit von 1952, „The Chemical Basis of Morphogenesis“, die zwei Jahre vor seinem Tod veröffentlicht wurde, schlug Turing vor, dass Muster wie Flecken, Streifen und sogar die geformten Formen von Knochen im Skelett das Ergebnis eines wirbelnden Gradienten von Chemikalien seien, die als Morphogene bezeichnet werden interagierten miteinander, als sie sich ungleichmäßig in den Zellen ausbreiteten. Als molekularer Bauplan würden die Morphogene genetische Programme anstoßen, die zur Entwicklung von Fingern, Zahnreihen oder anderen Teilen führten.
Turings Theorie war unter Biologen wegen ihrer Einfachheit beliebt und wurde bald zu einem zentralen Grundsatz der Entwicklungsbiologie. "Es gibt immer noch eine starke molekulare und genetische Sicht auf die meisten Mechanismen der Biologie", sagte Rodrigues.
Aber etwas fehlte dieser Lösung. Wenn chemische Morphogene die Entwicklung vorantreiben, sagte Shyer, dann sollten Wissenschaftler zeigen können, dass eines dem anderen vorausgeht – zuerst kommen die Chemikalien, dann das Muster.
Sie und Rodrigues konnten dies nie im Labor zeigen. Im Jahr 2017 nahmen sie kleine Scheiben der Hühnerembryohaut und beobachteten genau, wie sich das Gewebe zur Bildung eines Follikels zusammenballte. Gleichzeitig verfolgten sie die Aktivierung der an der Follikelbildung beteiligten Gene. Sie fanden heraus, dass die Genexpression ungefähr zur gleichen Zeit stattfand, als sich die Zellen zusammenballten – aber nicht vorher.
„Statt ‚erst die Genexpression, dann die Mechanik', war es so, als würde die Mechanik diese Formen erzeugen“, sagte Shyer. Später zeigten sie, dass selbst das Entfernen einiger der genregulierenden Chemikalien den Prozess nicht störte. „Das öffnete eine Tür, um zu sagen: ‚Hey, hier könnte noch etwas anderes vor sich gehen'“, sagte sie.
Die aktive weiche Materie der Biologie
Shyer und Rodrigues hoffen, dass ihre Arbeit und zukünftige Untersuchungen dazu beitragen werden, die Rolle der Physik und ihr Zusammenspiel mit Chemikalien und Genen während der Entwicklung aufzuklären.
„Wir erkennen, dass die gesamte molekulare Genexpression, Signalübertragung und die Erzeugung von Kräften bei der Zellbewegung einfach untrennbar miteinander gekoppelt sind“, sagte er Edwin Munro, ein Molekularbiologe an der University of Chicago, der nicht an der Studie beteiligt war.
Munro glaubt, dass die Rolle der extrazellulären Matrix wichtiger ist, als Wissenschaftler derzeit erkennen, obwohl die Anerkennung ihrer zentraleren Rolle bei der Entwicklung zunimmt. Jüngste Forschungen haben zum Beispiel Kräfte in der extrazellulären Matrix mit der Entwicklung von Fruchtfliegeneiern in Verbindung gebracht.
Rodrigues stimmte zu. „Es ist, als würden die Zellen und die extrazelluläre Matrix ein Material für sich bilden“, sagte er. Er beschreibt diese Kopplung von kontraktilen Zellen und extrazellulärer Matrix als „aktive weiche Materie“ und glaubt, dass dies auf eine neue Denkweise über die Regulation der Embryonalentwicklung durch extrazelluläre Kräfte hinweist. In zukünftigen Arbeiten hoffen er und Shyer, mehr Details der physikalischen Kräfte in der Entwicklung aufzuklären und sie mit der molekularen Sichtweise zu verschmelzen.
„Früher dachten wir, wenn wir das Genom nur mit immer mehr Tiefe und Strenge untersuchen, wäre all dies klar“, sagte Shyer, aber „die Antworten auf die wichtigen Fragen liegen möglicherweise nicht auf der Ebene des Genoms.“ Früher schien es so, als würden Entwicklungsentscheidungen durch das Zusammenspiel von Genen und ihren Produkten innerhalb von Zellen getroffen, aber die sich abzeichnende Wahrheit ist, dass „die Entscheidungsfindung außerhalb der Zelle stattfinden kann, durch die physischen Interaktionen der Zellen untereinander“.
