Το AI μπορεί τώρα να σχεδιάσει πρωτεΐνες που συμπεριφέρονται σαν βιολογικά «τρανζίστορ»

Το AI μπορεί τώρα να σχεδιάσει πρωτεΐνες που συμπεριφέρονται σαν βιολογικά «τρανζίστορ»

Χρονική σήμανση: 22 Αυγούστου 2023 10:00 π.μ.
Η τεχνητή νοημοσύνη μπορεί τώρα να σχεδιάσει πρωτεΐνες που συμπεριφέρονται σαν τη νοημοσύνη δεδομένων PlatoBlockchain των βιολογικών «τρανζίστορ». Κάθετη αναζήτηση. Ολα συμπεριλαμβάνονται.

Συχνά σκεφτόμαστε τις πρωτεΐνες ως αμετάβλητα τρισδιάστατα γλυπτά.

Αυτό δεν είναι πολύ σωστό. Πολλές πρωτεΐνες είναι μετασχηματιστές που συστρέφονται και αλλάζουν το σχήμα τους ανάλογα με τις βιολογικές ανάγκες. Μία διαμόρφωση μπορεί να διαδώσει καταστροφικά σήματα από εγκεφαλικό ή καρδιακό επεισόδιο. Ένα άλλο μπορεί να μπλοκάρει τον μοριακό καταρράκτη που προκύπτει και να περιορίσει τη βλάβη.

Κατά κάποιο τρόπο, οι πρωτεΐνες λειτουργούν σαν βιολογικά τρανζίστορ - διακόπτες on-off στη ρίζα του μοριακού «υπολογιστή» του σώματος που καθορίζουν πώς αντιδρά στις εξωτερικές και εσωτερικές δυνάμεις και την ανάδραση. Οι επιστήμονες έχουν μελετήσει εδώ και καιρό αυτές τις πρωτεΐνες που αλλάζουν σχήμα για να αποκρυπτογραφήσουν τον τρόπο λειτουργίας του σώματός μας.

Γιατί όμως να βασίζεσαι στη φύση μόνο; Μπορούμε να δημιουργήσουμε βιολογικά «τρανζίστορ», άγνωστα στο βιολογικό σύμπαν, από την αρχή;

Εισαγάγετε AI. Πολλές μέθοδοι βαθιάς μάθησης μπορούν ήδη να προβλέψουν με ακρίβεια τις πρωτεϊνικές δομές—μια σημαντική ανακάλυψη μισού αιώνα στα σκαριά. Μεταγενέστερες μελέτες που χρησιμοποιούν ολοένα και πιο ισχυρούς αλγόριθμους έχουν παραισθήσεις πρωτεϊνικές δομές που δεν συνδέονται από τις δυνάμεις της εξέλιξης.

Ωστόσο, αυτές οι δομές που δημιουργούνται από την τεχνητή νοημοσύνη έχουν μια πτώση: αν και πολύ περίπλοκες, οι περισσότερες είναι εντελώς στατικές - ουσιαστικά, ένα είδος ψηφιακής πρωτεϊνικής γλυπτικής παγωμένης στο χρόνο.

Μια νέα μελέτη in Επιστήμη Αυτός ο μήνας έσπασε το καλούπι προσθέτοντας ευελιξία στις πρωτεΐνες σχεδιαστών. Οι νέες δομές δεν είναι παραμορφωτικές χωρίς όρια. Ωστόσο, οι πρωτεΐνες σχεδιασμού μπορούν να σταθεροποιηθούν σε δύο διαφορετικές μορφές - σκεφτείτε μια άρθρωση είτε σε ανοιχτή είτε σε κλειστή διαμόρφωση - ανάλογα με μια εξωτερική βιολογική "κλειδαράδα". Κάθε κατάσταση είναι ανάλογη με το "0" ή το "1" ενός υπολογιστή, το οποίο στη συνέχεια ελέγχει την έξοδο της κυψέλης.

«Πριν, μπορούσαμε να δημιουργήσουμε μόνο πρωτεΐνες που είχαν μια σταθερή διαμόρφωση», δήλωσε ο συγγραφέας της μελέτης Δρ Florian Praetorius στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον. «Τώρα, μπορούμε επιτέλους να δημιουργήσουμε πρωτεΐνες που κινούνται, οι οποίες θα πρέπει να ανοίξουν ένα εξαιρετικό φάσμα εφαρμογών».

Ο επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Ντέιβιντ Μπέικερ έχει ιδέες: «Από το σχηματισμό νανοδομών που ανταποκρίνονται στις χημικές ουσίες στο περιβάλλον έως τις εφαρμογές στην παροχή φαρμάκων, μόλις αρχίζουμε να αξιοποιούμε τις δυνατότητές τους».

Ένας γάμος πρωτεΐνης που έγινε σε AI

Ένα γρήγορο κομμάτι της βιολογίας 101.

Οι πρωτεΐνες χτίζουν και λειτουργούν το σώμα μας. Αυτά τα μακρομόρια ξεκινούν το ταξίδι τους από το DNA. Η γενετική πληροφορία μεταφράζεται σε αμινοξέα, τα δομικά στοιχεία μιας πρωτεΐνης—εικόνα σφαιριδίων σε μια χορδή. Στη συνέχεια, κάθε κορδόνι διπλώνεται σε περίπλοκα τρισδιάστατα σχήματα, με ορισμένα μέρη να κολλάνε σε άλλα. Ορισμένες διαμορφώσεις που ονομάζονται δευτερεύουσες δομές μοιάζουν με Twizzlers. Άλλοι υφαίνουν σε φύλλα που μοιάζουν με χαλί. Αυτά τα σχήματα χτίζονται περαιτέρω το ένα πάνω στο άλλο, σχηματίζοντας εξαιρετικά εξελιγμένες πρωτεϊνικές αρχιτεκτονικές.

Κατανοώντας πώς οι πρωτεΐνες αποκτούν το σχήμα τους, μπορούμε ενδεχομένως να δημιουργήσουμε νέες από την αρχή, επεκτείνοντας το βιολογικό σύμπαν και δημιουργώντας νέα όπλα ενάντια σε ιογενείς λοιμώξεις και άλλες ασθένειες.

Πίσω το 2020, το AlphaFold του DeepMind και το RoseTTAFold του εργαστηρίου David Baker έσπασαν το Διαδίκτυο δομικής βιολογίας προβλέποντας με ακρίβεια τις δομές πρωτεϊνών με βάση μόνο τις αλληλουχίες αμινοξέων τους.

Από τότε, τα μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης έχουν προβλέψει το σχήμα σχεδόν κάθε πρωτεΐνης που είναι γνωστή —και άγνωστη— στην επιστήμη. Αυτά τα ισχυρά εργαλεία ήδη αναδιαμορφώνουν τη βιολογική έρευνα, βοηθώντας τους επιστήμονες να εντοπίσουν γρήγορα πιθανούς στόχους καταπολέμηση της αντοχής στα αντιβιοτικά, μελετήστε το «στέγαση» του DNA μας, αναπτύξουν νέα εμβόλια ή ακόμα και να ρίξει φως σε ασθένειες που καταστρέφουν τον εγκέφαλο, όπως Της νόσου του Parkinson.

Στη συνέχεια ήρθε μια βόμβα: τα μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης, όπως το DALL-E και το ChatGPT, πρόσφεραν μια δελεαστική προοπτική. Αντί να προβλέπουμε απλώς τις πρωτεϊνικές δομές, γιατί όχι ονειρευτείτε την τεχνητή νοημοσύνη εντελώς μυθιστόρημα δομές πρωτεΐνης αντί; Από μια πρωτεΐνη που δεσμεύει τις ορμόνες για να ρυθμίσει τα επίπεδα ασβεστίου τεχνητά ένζυμα που καταλύουν τη βιοφωταύγεια, τα αρχικά αποτελέσματα προκάλεσαν ενθουσιασμό και οι δυνατότητες για πρωτεΐνες σχεδιασμένες από AI έμοιαζαν ατελείωτες.

Στο τιμόνι αυτών των ανακαλύψεων βρίσκεται το εργαστήριο του Baker. Λίγο μετά την κυκλοφορία του RoseTTAFold, ανέπτυξαν περαιτέρω τον αλγόριθμο για τον εντοπισμό λειτουργικών τοποθεσιών σε μια πρωτεΐνη -όπου αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες, φάρμακα ή αντισώματα- ανοίγοντας το δρόμο για τους επιστήμονες να ονειρεύομαι νέα φάρμακα που δεν έχουν ακόμη φανταστεί.

Ωστόσο, ένα πράγμα έλειπε: η ευελιξία. Ένας μεγάλος αριθμός πρωτεϊνών «αλλάζει κώδικα» σε σχήμα για να αλλάξει το βιολογικό τους μήνυμα. Το αποτέλεσμα θα μπορούσε κυριολεκτικά να είναι ζωή ή θάνατος: μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Bax, για παράδειγμα, αλλάζει το σχήμα του σε μια διαμόρφωση που πυροδοτεί τον κυτταρικό θάνατο. Το αμυλοειδές βήτα, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη νόσο του Αλτσχάιμερ, παίρνει διαβόητο διαφορετικό σχήμα καθώς βλάπτει τα εγκεφαλικά κύτταρα.

Μια τεχνητή νοημοσύνη που έχει παραισθήσεις παρόμοιες πρωτεΐνες flip-flop θα μπορούσε να μας φέρει πιο κοντά στην κατανόηση και την ανακεφαλαίωση αυτών των βιολογικών γρίφων – οδηγώντας σε νέες ιατρικές λύσεις.

Μεντεσές, Γραμμή και Σινκερ

Ο σχεδιασμός μιας πρωτεΐνης σε ατομικό επίπεδο - και η ελπίδα ότι λειτουργεί σε ένα ζωντανό κύτταρο - είναι δύσκολο. Ο σχεδιασμός ενός με δύο διαμορφώσεις είναι ένας εφιάλτης.

Ως χαλαρή αναλογία, σκεφτείτε τους κρυστάλλους πάγου σε ένα σύννεφο που τελικά σχηματίζονται σε νιφάδες χιονιού, με διαφορετική δομή ο καθένας. Η δουλειά του AI είναι να παράγει πρωτεΐνες που μπορούν να μετατοπίζονται μεταξύ δύο διαφορετικών «νιφάδων χιονιού» χρησιμοποιώντας τους ίδιους «κρυστάλλους πάγου» αμινοξέων, με κάθε κατάσταση να αντιστοιχεί σε διακόπτη «on» ή «off». Επιπλέον, η πρωτεΐνη πρέπει να παίζει καλά μέσα στα ζωντανά κύτταρα.

Η ομάδα ξεκίνησε με αρκετούς κανόνες. Πρώτον, κάθε δομή θα πρέπει να φαίνεται πολύ διαφορετική μεταξύ των δύο καταστάσεων - όπως ένα ανθρώπινο προφίλ που στέκεται ή κάθεται. Θα μπορούσαν να το ελέγξουν αυτό μετρώντας τις αποστάσεις μεταξύ των ατόμων, εξήγησε η ομάδα. Δεύτερον, η αλλαγή πρέπει να γίνει γρήγορα. Αυτό σημαίνει ότι η πρωτεΐνη δεν μπορεί να ξεδιπλωθεί τελείως πριν ενωθεί ξανά σε άλλο σχήμα, κάτι που απαιτεί χρόνο.

Έπειτα, υπάρχουν κάποιες κατευθυντήριες γραμμές για μια λειτουργική πρωτεΐνη: πρέπει να παίζει καλά με τα σωματικά υγρά και στις δύο καταστάσεις. Τέλος, πρέπει να λειτουργεί ως διακόπτης, αλλάζοντας το σχήμα του ανάλογα με τις εισόδους και τις εξόδους.

Η ικανοποίηση όλων αυτών των ιδιοτήτων σε ένα πρωτεϊνικό σύστημα είναι πρόκληση», είπε η ομάδα.

Χρησιμοποιώντας ένα μείγμα AlphaFold, Rosetta και proteinMPNN, το τελικό σχέδιο μοιάζει με μεντεσέ. Έχει δύο άκαμπτα μέρη που μπορούν να κινούνται μεταξύ τους, ενώ ένα άλλο κομμάτι παραμένει διπλωμένο. Κανονικά η πρωτεΐνη είναι κλειστή. Η σκανδάλη είναι ένα μικρό πεπτίδιο - μια μικρή αλυσίδα αμινοξέων - που συνδέεται με τους μεντεσέδες και προκαλεί την αλλαγή του σχήματός του. Αυτά τα αποκαλούμενα «πεπτίδια τελεστών» σχεδιάστηκαν προσεκτικά για ειδικότητα, μειώνοντας τις πιθανότητές τους να αρπάξουν σε μέρη εκτός στόχου.

Η ομάδα πρώτα πρόσθεσε πεπτίδια σκανδάλης λάμψης στο σκοτάδι σε πολλαπλά σχέδια μεντεσέδων. Η επακόλουθη ανάλυση διαπίστωσε ότι η σκανδάλη έπιασε εύκολα τον μεντεσέ. Η διαμόρφωση της πρωτεΐνης άλλαξε. Ως έλεγχος λογικής, το σχήμα ήταν αυτό που είχε προβλεφθεί προηγουμένως χρησιμοποιώντας ανάλυση AI.

Πρόσθετες μελέτες που χρησιμοποιούν κρυσταλλωμένες δομές των σχεδίων πρωτεΐνης, είτε με είτε χωρίς τον τελεστή, επικύρωσαν περαιτέρω τα αποτελέσματα. Αυτές οι δοκιμές κυνηγούσαν επίσης τις αρχές σχεδιασμού που έκαναν τον μεντεσέ να λειτουργεί και παραμέτρους που οδηγούν τη μια κατάσταση στην άλλη.

Το take away; Η τεχνητή νοημοσύνη μπορεί τώρα να σχεδιάσει πρωτεΐνες με δύο διαφορετικές καταστάσεις — ουσιαστικά να κατασκευάζει βιολογικά τρανζίστορ για συνθετική βιολογία. Προς το παρόν, το σύστημα χρησιμοποιεί μόνο ειδικά σχεδιασμένα πεπτίδια τελεστών στις μελέτες του, τα οποία ενδέχεται να περιορίσουν την έρευνα και το κλινικό δυναμικό. Αλλά σύμφωνα με την ομάδα, η στρατηγική μπορεί επίσης να επεκταθεί σε φυσικά πεπτίδια, όπως αυτά που δεσμεύουν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα, ρυθμίζουν το νερό στους ιστούς ή επηρεάζουν την εγκεφαλική δραστηριότητα.

«Όπως τα τρανζίστορ σε ηλεκτρονικά κυκλώματα, μπορούμε να συνδέσουμε τους διακόπτες με εξωτερικές εξόδους και εισόδους για να δημιουργήσουμε συσκευές ανίχνευσης και να τις ενσωματώσουμε σε μεγαλύτερα συστήματα πρωτεΐνης», είπε η ομάδα.

Ο συγγραφέας της μελέτης Δρ. Philip Leung προσθέτει: «Αυτό θα μπορούσε να φέρει επανάσταση στη βιοτεχνολογία με τον ίδιο τρόπο που τα τρανζίστορ μεταμόρφωσαν τα ηλεκτρονικά».

Πίστωση εικόνας: Ian C Haydon/ UW Institute for Protein Design

Σφραγίδα ώρας:

Περισσότερα από Κέντρο μοναδικότητας