Στον «Δεύτερο Εγκέφαλο» του Εντέρου, εμφανίζονται Βασικοί Πράκτορες Υγείας | Περιοδικό Quanta

Από τη στιγμή που καταπίνετε μια μπουκιά τροφής μέχρι τη στιγμή που βγαίνει από το σώμα σας, το έντερο κοπιάζει για να επεξεργαστεί αυτό το παράξενο εξωτερικό υλικό. Πρέπει να σπάσει τα κομμάτια σε μικρά κομμάτια. Πρέπει να διακρίνει τα υγιή θρεπτικά συστατικά από τις τοξίνες ή τα παθογόνα και να απορροφά μόνο ό,τι είναι ωφέλιμο. Και τα κάνει όλα αυτά ενώ μετακινεί τα μερικώς επεξεργασμένα τρόφιμα μονόδρομα μέσα από διαφορετικά εργοστάσια πέψης - στόμα, οισοφάγο, στομάχι, μέσα από τα έντερα και έξω.

«Η πέψη απαιτείται για την επιβίωση», είπε Marissa Scavuzzo, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο Case Western Reserve στο Οχάιο. «Το κάνουμε κάθε μέρα, αλλά επίσης, αν το σκεφτείς πραγματικά, ακούγεται πολύ ξένο και ξένο».

Η διάσπαση των τροφίμων απαιτεί συντονισμό σε δεκάδες κυτταρικούς τύπους και πολλούς ιστούς - από μυϊκά κύτταρα και κύτταρα του ανοσοποιητικού έως αίμα και λεμφικά αγγεία. Επικεφαλής αυτής της προσπάθειας είναι το ίδιο το δίκτυο νευρικών κυττάρων του εντέρου, γνωστό ως το εντερικό νευρικό σύστημα, το οποίο διασχίζει τα εντερικά τοιχώματα από τον οισοφάγο μέχρι το ορθό. Αυτό το δίκτυο μπορεί να λειτουργήσει σχεδόν ανεξάρτητα από τον εγκέφαλο. Πράγματι, η πολυπλοκότητά του του χάρισε το παρατσούκλι «ο δεύτερος εγκέφαλος». Και ακριβώς όπως ο εγκέφαλος, αποτελείται από δύο είδη κυττάρων του νευρικού συστήματος: νευρώνες και γλοία.

Η Glia, που κάποτε θεωρούνταν απλή κόλλα που γεμίζει τον χώρο μεταξύ των νευρώνων, αγνοήθηκε σε μεγάλο βαθμό στον εγκέφαλο για μεγάλο μέρος του 20ού αιώνα. Σαφώς, οι νευρώνες ήταν τα κύτταρα που έκαναν τα πράγματα να συμβούν: Μέσω της ηλεκτρικής και χημικής σηματοδότησης, υλοποιούν τις σκέψεις, τα συναισθήματα και τις πράξεις μας. Όμως, τις τελευταίες δεκαετίες, τα glia έχουν χάσει την ταυτότητά τους ως παθητικοί υπηρέτες. Νευροεπιστήμονες ανακαλύπτουν όλο και περισσότερο ότι τα γλοία παίζουν φυσιολογικούς ρόλους στον εγκέφαλο και το νευρικό σύστημα που κάποτε φαινόταν να προορίζονται για νευρώνες.

Παρόμοιος γλοιακός υπολογισμός συμβαίνει τώρα στο έντερο. Μια σειρά από μελέτες έχουν επισημάνει τους ποικίλους ενεργούς ρόλους που διαδραματίζουν η εντερική γλοία στην πέψη, την απορρόφηση θρεπτικών συστατικών, τη ροή του αίματος και τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Άλλοι αποκαλύπτουν την ποικιλομορφία των νευρογλοιακών κυττάρων που υπάρχουν στο έντερο και πώς κάθε τύπος μπορεί να ρυθμίσει το σύστημα με άγνωστους μέχρι τώρα τρόπους. Μια πρόσφατη μελέτη, που δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί από ομοτίμους, εντόπισε ένα νέο υποσύνολο νευρογλοιακών κυττάρων που αισθάνονται την τροφή καθώς κινείται μέσω του πεπτικού σωλήνα, δίνοντας σήμα στον ιστό του εντέρου να συστέλλεται και να το μετακινεί στην πορεία του.

Η εντερική γλοία «φαίνεται να βρίσκεται στη διεπιφάνεια πολλών διαφορετικών τύπων ιστών και βιολογικών διεργασιών», είπε. Seyedeh Faranak Fattahi, επίκουρος καθηγητής κυτταρικής μοριακής φαρμακολογίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο. «Συνδέουν πολλές κουκκίδες μεταξύ διαφορετικών φυσιολογικών ρόλων».

Τώρα συνδέονται με συγκεκριμένες γαστρεντερικές διαταραχές και συμπτώματα πόνου. Η κατανόηση των διαφορετικών ρόλων που παίζουν στο έντερο θα μπορούσε να είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη θεραπειών, είπε ο Scavuzzo. «Ας ελπίσουμε ότι αυτό είναι σαν την αρχή της αναγέννησης των νευρογλοιακών κυττάρων στο έντερο».

Glia κάνει τα πάντα

Οι επιστήμονες γνώριζαν για την εντερική γλοία για πάνω από έναν αιώνα, αλλά μέχρι πρόσφατα κανείς δεν είχε εργαλεία για τη μελέτη τους. Οι ερευνητές θα μπορούσαν να εξετάσουν τους νευρώνες συλλέγοντας τα δυναμικά δράσης που πυροδοτούν. Αλλά σε σύγκριση με τους νευρώνες, τα νευρογλοιακά κύτταρα είναι ηλεκτροφυσιολογικά «βαρετά», είπε Μπράιαν Γκούλμπρανσεν, αναπληρωτής καθηγητής νευροεπιστήμης στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν. Εκτός από μερικές αναφορές που έδειχναν τον ρόλο τους στη διατήρηση υγιούς εντερικού ιστού, παρέμειναν υπο-μελετημένοι και υποτιμημένοι.

Αυτό άλλαξε την τελευταία δεκαετία περίπου. Νέα εργαλεία που επιτρέπουν στους επιστήμονες να χειρίζονται τη γονιδιακή δραστηριότητα στη γλοία ή να την οπτικοποιούν με διαφορετικούς τρόπους έχουν «αλλάξει δραματικά τον τρόπο με τον οποίο βλέπουμε το εντερικό νευρικό σύστημα», είπε. Κιθ Σάρκι, καθηγητής φυσιολογίας και φαρμακολογίας στο Πανεπιστήμιο του Κάλγκαρι. Για παράδειγμα, η απεικόνιση ασβεστίου, μια μέθοδος που ανέπτυξε ο Gulbransen ενώ ήταν μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Sharkey, τους επέτρεψε να αναλύσουν τη νευρογλοιακή δραστηριότητα παρακολουθώντας τα επίπεδα ασβεστίου μέσα στα κύτταρα.

Χάρη σε ορισμένες από αυτές τις νεότερες τεχνολογίες, οι επιστήμονες γνωρίζουν τώρα ότι η εντερική γλοία είναι μεταξύ των πρώτων που ανταποκρίνονται σε τραυματισμό ή φλεγμονή στον ιστό του εντέρου. Βοηθούν στη διατήρηση του φραγμού του εντέρου για να κρατήσει έξω τις τοξίνες. Μεσολαβούν στις συσπάσεις του εντέρου που επιτρέπουν στην τροφή να ρέει μέσω του πεπτικού σωλήνα. Η γλοία ρυθμίζει τα βλαστοκύτταρα στο εξωτερικό στρώμα του εντέρου και είναι κρίσιμης σημασίας για την αναγέννηση των ιστών. Συνομιλούν με το μικροβίωμα, τους νευρώνες και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, διαχειριζόμενοι και συντονίζοντας τις λειτουργίες τους.

«Πιστεύουμε ότι κάνουν τα πάντα», είπε ο Gulbransen. "Όσο περισσότερα μαθαίνουν οι άνθρωποι γι 'αυτούς, είναι λιγότερο περίεργο που κάνουν αυτούς τους διαφορετικούς ρόλους."

Μπορούν επίσης να κινούνται μεταξύ ρόλων. Έχει αποδειχθεί ότι αλλάζουν την ταυτότητά τους, μεταβαίνοντας από έναν τύπο γλοιακών κυττάρων στον άλλο, σε εργαστηριακά πιάτα - μια χρήσιμη ικανότητα στο διαρκώς μεταβαλλόμενο περιβάλλον του εντέρου. Είναι «τόσο δυναμικοί, προικισμένοι με τη λειτουργική ικανότητα να κάνουν τόσα πολλά διαφορετικά πράγματα, κάθονται σε αυτό το απίστευτα κυμαινόμενο και περίπλοκο περιβάλλον», είπε ο Scavuzzo.

Παρόλο που μεγαλώνει ο ενθουσιασμός για τη γλοία στο εντερικό νευρικό σύστημα, επιστήμονες όπως ο Scavuzzo έχουν ακόμη αρκετά βασικά ερωτήματα που πρέπει να λύσουν - όπως πόσοι τύποι εντερικής γλοίας υπάρχουν.

Μια Δύναμη για Υπολογισμό

Η Scavuzzo γοητεύτηκε με την πέψη στην παιδική ηλικία, όταν είδε τα ιατρικά προβλήματα της μητέρας της λόγω ενός εκ γενετής βραχυκύστης οισοφάγου. Παρακολουθώντας τη μητέρα της να αντιμετωπίζει γαστρεντερικές επιπλοκές ανάγκασε τη Scavuzzo να μελετήσει το έντερο στην ενήλικη ζωή για να βρει θεραπείες για ασθενείς όπως η μαμά της. «Μεγάλωσα γνωρίζοντας και κατανοώντας αυτά τα πράγματα είναι σημαντικό», είπε. «Όσα περισσότερα γνωρίζουμε, μπορούμε να επέμβουμε καλύτερα».

Το 2019, όταν η Scavuzzo ξεκίνησε τη μεταδιδακτορική της έρευνα στο Case Western under Πολ Τεσάρ, παγκόσμια ειδικός στη βιολογία της γλοίας, ήξερε ότι ήθελε να ξετυλίξει την ποικιλομορφία της εντερικής γλοίας. Ως η μόνη επιστήμονας στο εργαστήριο του Tesar που εξέταζε το έντερο και όχι τον εγκέφαλο, αστειευόταν συχνά με τους συναδέλφους της ότι μελετούσε το πιο περίπλοκο όργανο.

Τον πρώτο χρόνο, αγωνίστηκε μαζικά στην προσπάθεια να χαρτογραφήσει τα μεμονωμένα κύτταρα στο έντερο, το οποίο αποδείχτηκε ένα σκληρό ερευνητικό περιβάλλον. Η αρχή του λεπτού εντέρου, του δωδεκαδακτύλου, όπου εστίασε τις σπουδές της, ήταν ιδιαίτερα δύσκολη. Η όξινη χολή και τα πεπτικά υγρά του δωδεκαδακτύλου αποδόμησαν το RNA, το γενετικό υλικό που κρατούσε ενδείξεις για την ταυτότητα των κυττάρων, καθιστώντας σχεδόν αδύνατη την εξαγωγή. Τα επόμενα χρόνια, ωστόσο, ανέπτυξε νέες μεθόδους για να εργαστεί στο ευαίσθητο σύστημα.

Αυτές οι μέθοδοι της επέτρεψαν να πάρει την «πρώτη ματιά στην ποικιλομορφία αυτών των νευρογλοιακών κυττάρων» σε όλους τους ιστούς του δωδεκαδακτύλου, είπε ο Scavuzzo. Τον Ιούνιο, σε μια εργασία που δημοσιεύτηκε στον διακομιστή προεκτύπωσης biorxiv.org που δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί από ομοτίμους, ανέφερε την ανακάλυψη της ομάδας της έξι υποτύπους γλοιακών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου ενός που ονόμασαν "κελιά κόμβου".

Τα κεντρικά κύτταρα εκφράζουν γονίδια για ένα μηχανοαισθητηριακό κανάλι που ονομάζεται PIEZO2 - μια πρωτεΐνη μεμβράνης που μπορεί να ανιχνεύσει τη δύναμη και βρίσκεται συνήθως σε ιστούς που ανταποκρίνονται στο φυσικό άγγιγμα. Άλλοι ερευνητές πρόσφατα βρέθηκε Το PIEZO2 υπάρχει σε ορισμένους νευρώνες του εντέρου. το κανάλι επιτρέπει στους νευρώνες να αισθάνονται την τροφή στα έντερα και να την κινούν κατά μήκος. Ο Scavuzzo υπέθεσε ότι τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν επίσης να αισθανθούν τη δύναμη και να δώσουν εντολή σε άλλα κύτταρα του εντέρου να συστέλλονται. Βρήκε στοιχεία ότι αυτά τα κύτταρα κόμβου υπήρχαν όχι μόνο στο δωδεκαδάκτυλο, αλλά και στον ειλεό και το κόλον, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι πιθανό να ρυθμίζουν την κινητικότητα σε όλο το πεπτικό σύστημα.

Διέγραψε το PIEZO2 από τα κύτταρα του εντερικού κόμβου της γλοίας σε ποντίκια, κάτι που πίστευε ότι θα έκανε τα κύτταρα να χάσουν την ικανότητα να αισθάνονται τη δύναμη. Είχε δίκιο: Η κινητικότητα του εντέρου επιβραδύνθηκε και το περιεχόμενο τροφής συσσωρεύτηκε στο στομάχι. Αλλά το αποτέλεσμα ήταν διακριτικό, γεγονός που αντανακλά το γεγονός ότι άλλα κύτταρα παίζουν επίσης ρόλο στη φυσική μετακίνηση των μερικώς αφομοιωμένων τροφών μέσω του εντέρου, είπε ο Scavuzzo.

Είναι πιθανό ότι κάθε εμπλεκόμενος τύπος κυττάρου θα μπορούσε να ρυθμίζει έναν διαφορετικό τύπο συστολής, πρότεινε - «ή θα μπορούσαν απλώς να είναι πρόσθετοι μηχανισμοί που εξέλιξαν οι οργανισμοί για να διασφαλίσουν ότι θα μπορούσαμε να συνεχίσουμε να χωνεύουμε τα τρόφιμά μας για να παραμείνουμε ζωντανοί». Πιθανότατα υπάρχουν πολλά σφάλματα στην πέψη επειδή είναι μια τόσο σημαντική διαδικασία, πρόσθεσε.

Το πείραμα πρόσφερε σαφείς ενδείξεις ότι, εκτός από άλλα κύτταρα, τα «γλοιακά κύτταρα μπορούν επίσης να αισθανθούν φυσικές δυνάμεις» μέσω αυτού του μηχανοαισθητηριακού καναλιού, είπε. Βασίλης Πάχνης, επικεφαλής του εργαστηρίου ανάπτυξης νευρικού συστήματος και ομοιόστασης στο Ινστιτούτο Francis Crick. Στη συνέχεια, έχοντας αντιληφθεί την αλλαγή στη δύναμη, μπορούν να μετατοπίσουν τη δραστηριότητα των νευρικών κυκλωμάτων για να πυροδοτήσουν μυϊκές συσπάσεις. «Είναι ένα υπέροχο έργο», είπε.

Τα κύτταρα πλήμνης είναι μόνο ένας από τους πολλούς υποτύπους της γλοίας που παίζουν λειτουργικούς ρόλους στο έντερο. Οι νέοι έξι υποτύποι του Scavuzzo, προστέθηκαν σε αυτούς που χαρακτηρίστηκε σε προηγούμενη έρευνα, μαζί αποκαλύπτουν 14 γνωστές υποομάδες γλοίας κατά μήκος του δωδεκαδακτύλου, του ειλεού και του παχέος εντέρου. Είναι πιθανό να ανακαλυφθούν περισσότερα τα επόμενα χρόνια, το καθένα με νέες δυνατότητες να εξηγήσει καλύτερα πώς λειτουργεί η πέψη και να επιτρέψει στους ερευνητές να αναπτύξουν θεραπείες για μια ποικιλία γαστρεντερικών διαταραχών.

Ένας πόνος στο έντερο

Οι γαστρεντερικές ασθένειες συχνά συνοδεύονται από μια δόση πόνου, εκτός από διαταραγτικά πεπτικά προβλήματα. Η κατανάλωση λάθος τροφής ή υπερβολικής ποσότητας του σωστού, μπορεί να προκαλέσει στομαχόπονο. Αυτά τα συναισθήματα του εντέρου οδηγούνται από τα εντερικά νευρικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των γλοίων. Επειδή οι γλοίες είναι πλέον γνωστό ότι ελέγχουν τη δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, υπάρχει η υποψία ότι παίζουν ρόλο σε πολλές γαστρεντερικές διαταραχές και ασθένειες, καθιστώντας τις καλούς πιθανούς στόχους για θεραπείες.

Πριν από αρκετά χρόνια, ο Pachnis και η ομάδα του διαπίστωσαν ότι τα γλοία είναι από τους πρώτους τύπους κυττάρων που ανταποκρίνονται σε τραυματισμό ή φλεγμονή στο έντερο του ποντικιού και ότι η παραβίαση των εντερικών νευρογλοιακών κυττάρων μπορεί επίσης να δημιουργήσει φλεγμονώδη απόκριση. Στο έντερο, η γλοία φαίνεται να επιτελεί ρόλους παρόμοιους με αυτούς των αληθινών ανοσοκυττάρων, είπε ο Πάχνης, και έτσι η δυσλειτουργία τους μπορεί να οδηγήσει σε χρόνιες αυτοάνοσες διαταραχές και φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, όπως η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn. «Τα νευρογλοιακά κύτταρα σίγουρα παίζουν ρόλο στην έναρξη, την παθογένεση και την εξέλιξη των διαφόρων ασθενειών του εντέρου», είπε.

Οι γλοίες πιθανώς εμπλέκονται λόγω του κεντρικού τους ρόλου στην επικοινωνία μεταξύ του μικροβιώματος, των κυττάρων του ανοσοποιητικού και άλλων κυττάρων του εντέρου. Τα υγιή γλοία ενισχύουν τον επιθηλιακό φραγμό του εντέρου, ένα στρώμα κυττάρων που κρατά έξω τις τοξίνες και τα παθογόνα και απορροφά τα θρεπτικά συστατικά. Αλλά σε ασθενείς με νόσο του Crohn, τα νευρογλοιακά κύτταρα δεν λειτουργούν σωστά, με αποτέλεσμα έναν ασθενέστερο φραγμό και ακατάλληλη ανοσολογική απόκριση.

«Διαφορετικοί υποτύποι γλοίας μπορεί να λειτουργούν διαφορετικά ή να δυσλειτουργούν σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών και διαταραχών όπου επηρεάζεται η κινητικότητα», είπε ο Scavuzzo. Έχουν επίσης συνδεθεί με νευρική φλεγμονή, υπερευαισθησία στα όργανα και ακόμη και θάνατο νευρώνων.

Για παράδειγμα, ο Gulbransen και η ομάδα του το ανακάλυψαν πρόσφατα τα γλοία συμβάλλουν στον πόνο του εντέρου με την έκκριση μορίων που ευαισθητοποιούν τους νευρώνες. Αυτή είναι πιθανώς μια προσαρμοστική αντίδραση που αποσκοπεί να επιστήσει την προσοχή του εντέρου σε βλαβερές ουσίες για την απόρριψή τους, είπε ο Gulbransen, η οποία ως παρενέργεια προκαλεί πόνο.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν σήμερα στις Επιστήμη Σηματοδότησης, υποδηλώνουν ότι η στόχευση της γλοίας θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανακούφιση ενός μέρους του πόνου που δημιουργείται από φλεγμονώδεις διαταραχές του εντέρου.

Η ίδια η γλοία μπορεί επίσης να υποστεί άγχος από γενετικά προβλήματα, έκθεση σε μεταβολίτες από το μικροβίωμα, κακή διατροφή ή άλλους παράγοντες. Ο Fattahi παρατήρησε ότι, ανεξάρτητα από την αιτία, τα στρεσαρισμένα εντερικά γλοία επηρεάζουν ολόκληρο τον ιστό και μερικές φορές βλάπτουν τους γειτονικούς νευρώνες ή στρατολογούν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, προκαλώντας πρόσθετη φλεγμονή και πόνο.

Αυτές οι νέες μελέτες στην εντερική γλοία θα βοηθήσουν σε μεγάλο βαθμό στην εξήγηση πολλών γαστρεντερικών διαταραχών που οι ερευνητές προσπάθησαν να κατανοήσουν και να αντιμετωπίσουν, είπε ο Sharkey. «Είμαι πραγματικά ενθουσιασμένος που βλέπω πώς αυτά τα κύτταρα έχουν εξελιχθεί για να γίνουν κεντρικά πρόσωπα στην εντερική νευροβιολογία με τα χρόνια».

Γίνεται όλο και πιο ξεκάθαρο ότι ο νευρώνας δεν δρα μόνος του στο εντερικό σύστημα, πρόσθεσε. "Έχει αυτούς τους όμορφους συνεργάτες στο glia που πραγματικά του επιτρέπουν να κάνει το πράγμα του με τον πιο αποτελεσματικό και αποτελεσματικό τρόπο."

Quanta διεξάγει μια σειρά από έρευνες για την καλύτερη εξυπηρέτηση του κοινού μας. Πάρτε το δικό μας έρευνα αναγνωστών βιολογίας και θα μπείτε για να κερδίσετε δωρεάν Quanta εμπορεύματα.