La estimulación cerebral profunda (DBS), en la que los electrodos implantados en el cerebro envían impulsos eléctricos a objetivos específicos, es un tratamiento clínico eficaz para varias afecciones neurológicas. DBS se usa actualmente para tratar trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial y la distonía, así como afecciones como la epilepsia y el trastorno obsesivo-compulsivo. Sin embargo, el tratamiento requiere una cirugía cerebral para insertar los electrodos de estimulación, lo que puede causar numerosos efectos secundarios.
Para eliminar la necesidad de una cirugía invasiva, investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Pohang (POSTECH) en Corea están desarrollando una estrategia de estimulación neuronal no invasiva basada en nanopartículas piezoeléctricas. Las nanopartículas cumplen dos funciones: la apertura transitoria de la barrera hematoencefálica (BBB) y la estimulación de la liberación de dopamina, ambas controladas por ultrasonido enfocado aplicado externamente.
Las nanopartículas piezoeléctricas son interesantes como estimuladores neuronales porque, en respuesta a estímulos externos, como el ultrasonido, por ejemplo, se deforman y emiten corriente continua. Los investigadores proponen que esta corriente podría usarse para estimular las neuronas dopaminérgicas para que liberen neurotransmisores.
Un desafío clave es llevar las nanopartículas al cerebro, específicamente, cómo pasarlas a través de la BBB. Para lograr esto, los investigadores recurrieron al óxido nítrico (NO), una molécula altamente reactiva que muestra potencial para la interrupción de BBB. Diseñaron un sistema multifuncional, descrito en Naturaleza Ingeniería Biomédica, que comprende una nanopartícula de titanato de bario recubierta con BNN6 liberador de NO y polidopamina (pDA). En respuesta al ultrasonido, estas nanopartículas deberían generar tanto NO como corriente continua.
Para probar su enfoque, el autor principal Won Jong Kim y sus colegas primero investigaron la capacidad de las nanopartículas para liberar NO. En respuesta a 5 s de ultrasonido enfocado de alta intensidad (HIFU), las nanopartículas liberaron instantáneamente NO. También evaluaron el comportamiento piezoeléctrico utilizando una configuración de abrazadera de parche. Mientras que el solvente sin nanopartículas recubiertas con pDA no mostró picos de corriente, en presencia de las nanopartículas, se observaron picos de corriente distintivos con intensidades proporcionales a la intensidad del ultrasonido.
Se supone que DBS estimula eléctricamente el sistema nervioso al abrir Ca2+ canales de neuronas cercanas y luego acelerar la liberación de neurotransmisores en la sinapsis. Para investigar si la corriente generada por nanopartículas podría proporcionar una estimulación neuronal similar, el equipo monitoreó el Ca2+ Dinámica de células similares a neuronas. Ca intracelular2+ la concentración aumentó significativamente en las células que recibieron nanopartículas y ultrasonido, mientras que ni el ultrasonido ni las nanopartículas tuvieron ningún efecto.
Las células tratadas con nanopartículas estimuladas por ultrasonido también generaron una mayor concentración extracelular de dopamina, lo que indica Ca2+ liberación de neurotransmisores mediada por flujo de entrada. Nuevamente, no se observaron cambios significativos ni con el ultrasonido ni con las nanopartículas solas. Las pruebas que utilizan nanopartículas no piezoeléctricas mostraron cambios insignificantes en Ca2+ afluencia y liberación de neurotransmisores, lo que indica que estos efectos surgen principalmente en respuesta a la estimulación piezoeléctrica.
A continuación, los investigadores realizaron una serie de in vivo estudios. Para investigar la apertura de BBB mediada por NO, inyectaron por vía intravenosa nanopartículas piezoeléctricas que liberan NO y luego aplicaron HIFU en sitios específicos del cerebro bajo guía de ultrasonido.
Dos horas después de la inyección, la microscopía electrónica de transmisión reveló cantidades significativamente mayores de nanopartículas acumuladas dentro de los cerebros de los animales en comparación con los grupos de control, lo que demuestra que la liberación de NO interrumpió temporalmente las uniones estrechas en la BBB. Los investigadores también demostraron que 2 horas después de la aplicación de HIFU, la BBB ya no era permeable, lo que confirma que la interrupción de la BBB mediada por NO es solo temporal.
Finalmente, el equipo evaluó los efectos terapéuticos de las nanopartículas utilizando un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson. A los ratones se les inyectaron nanopartículas seguidas de múltiples aplicaciones de HIFU en el núcleo subtalámico (el sitio de orientación de DBS aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.) para restaurar los niveles de dopamina en el cerebro.
El DBS que utiliza nanopartículas impulsadas por ultrasonido mejoró las funciones de comportamiento de los animales, incluida la coordinación motora y la actividad locomotora. Los ratones mostraron una mejora gradual en la función motora con estimulación HIFU diaria durante 10 días, y la actividad locomotora casi se restauró el día 16. El equipo conjeturó que las nanopartículas piezoeléctricas indujeron la liberación de neurotransmisores, lo que alivió significativamente los síntomas de la enfermedad de Parkinson sin causar ninguna toxicidad significativa. .
La estimulación cerebral personalizada podría tratar la depresión intratable
“Esperamos que las nanopartículas piezoeléctricas liberadoras de NO sensibles a los ultrasonidos puedan desarrollarse aún más en enfoques terapéuticos mínimamente invasivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas”, concluyen.
El grupo ahora está empleando estudios fundamentales para determinar los mecanismos subyacentes para la apertura de BBB mediada por NO. "También estamos desarrollando materiales moduladores de NO de próxima generación para maximizar su uso clínico y minimizar sus efectos secundarios no deseados", explica el primer autor. kim taejeong.
