Introducción
En el siglo XVI, el cartógrafo belga Abraham Ortelius creó el primer atlas moderno del mundo: una colección de mapas a la que llamó "El teatro del mundo". Los mapas, dibujados por Ortelius y otros, detallaban lo que en ese momento era el mejor conocimiento de los continentes, ciudades, montañas, ríos, lagos y océanos del mundo y ayudaron a marcar el comienzo de una nueva comprensión de la geografía global.
De manera similar, la creación de atlas celulares (mapas de órganos y cuerpos construidos célula por célula) está anunciando una nueva era en nuestra comprensión de la biología. Potentes tecnologías de secuenciación e imágenes inventadas en la última década están revelando con un detalle sin precedentes la composición de los órganos y tejidos humanos, desde el páncreas y el hígado hasta la placenta, así como los de otros animales como el ratón y la mosca de la fruta. Con estas nuevas herramientas, los investigadores pueden tomar huellas dactilares de células individuales en función de los genes que expresan. Esa información ha revelado distinciones sutiles e insospechadas entre las células y ha comenzado a iluminar cómo la diversidad de tipos de células puede ser esencial para el funcionamiento saludable de los órganos.
"Estamos en este momento sorprendente de la ciencia en el que ahora podemos comprender la composición de estos tipos de células", dijo Steve terremoto, bioingeniero y biofísico de la Universidad de Stanford que ayudó a desarrollar las tecnologías que hacen posibles los atlas celulares. "Ha cambiado la forma en que entendemos cómo funciona la biología humana".
Dos esfuerzos de atlas celular, parte de los Institutos Nacionales de Salud Censo de células cerebrales de 250 millones de dólares, que acaban de publicar sus hallazgos, ilustran el entusiasmo que surge en el campo. Hoy en Naturaleza, una coalición de laboratorios publicó nueve estudios que en conjunto forman un atlas detallado del cerebro del ratón - el atlas cerebral de mamíferos más completo hasta la fecha. Describe más de 5,300 tipos de células que se encuentran en todo el órgano. La forma en que estas células se distribuyen y se relacionan entre sí sugiere muchas ideas intrigantes sobre la evolución del cerebro de los mamíferos.
El mes pasado, en otra contribución histórica al proyecto del atlas celular, una red global de colaboradores publicó un conjunto de papeles in Ciencia: revistas que documentaron la increíble diversidad celular y complejidad del cerebro humano. No es un atlas completo porque los científicos solo perfilaron muestras de células de todo el órgano. Sin embargo, ofrece el mapa más detallado del cerebro humano jamás creado.
Introducción
Gracias a ese trabajo, está claro que el cerebro humano contiene al menos 3,300 tipos distintos de neuronas, cada una de las cuales expresa un conjunto diferente de genes, lo que sugiere que las células podrían cumplir una variedad de funciones ligeramente diferentes. Resulta que gran parte de esta diversidad se encuentra en las regiones del cerebro menos estudiadas y más antiguas desde el punto de vista evolutivo.
Este atlas de células del cerebro humano es simplemente una edición inicial. A medida que los científicos continúen con la tarea de contar y clasificar cada célula del cerebro, probablemente identificarán miles de tipos de células adicionales.
Localizar y describir la variedad de células es sólo el primer paso. Luego, los científicos tienen que determinar qué funciones cumplen las células y cómo encajan entre sí. Por esa razón, Quake y otros están trabajando para unir mapas de células de todo el cuerpo humano en un atlas de células humanas completo: un mapa de referencia holístico de un ser humano que podría ayudar a identificar qué células específicas en qué tejidos funcionan mal para causar varias enfermedades. Es probable que el primer borrador de ese atlas se publique dentro de dos años, según investigadores familiarizados con el estado del trabajo.
Aunque todavía es temprano, los científicos predicen que estos mapas responderán preguntas fundamentales sobre las células, cómo funcionan y cómo pueden cambiar a lo largo de la vida de un organismo. "En cierto modo, es un acto de fe, casi de la misma manera que lo fue el Proyecto Genoma Humano", dijo Miguel Angelo, profesor asociado de patología en Stanford. Sin embargo, “es un acto de fe muy justificado”.
La expresión única de una célula
Hasta hace apenas unos años, basándose en análisis de nuestros tejidos bajo microscopio, la mayoría de los investigadores creían que aproximadamente 36 billones de células en un cuerpo humano adulto podrían clasificarse en sólo unos pocos cientos de tipos distintos: tres tipos de células musculares, células epiteliales y fibroblásticas en la piel, varios tipos de neuronas en el sistema nervioso, células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, etc. Pero los éxitos del Proyecto Genoma Humano invitaron a los investigadores a observar nuestra composición celular más profundamente, a nivel genético.
Introducción
Las diferencias en nuestras células no provienen de diferencias en los genes mismos: cada célula de su cuerpo contiene una copia de su ADN distintivo y los 20,000 genes para producir proteínas que codifica. "El genoma es una lista de partes", dijo Quake. "No hay forma de predecir qué tipos de células surgen de un genoma determinado".
Para distinguir un glóbulo blanco de una célula muscular a nivel molecular, los científicos deben observar el ARN de la célula. Las transcripciones de ARN que se copian de secuencias de ADN transportan las instrucciones para construir proteínas al ribosoma, el centro de construcción de proteínas de la célula. Por lo tanto, las transcripciones de ARN contienen información sobre qué genes están activos y expresados en una célula en particular.
Utilizando un potente conjunto de herramientas de genómica unicelular, los científicos pueden leer estos patrones de expresión para tomar las huellas dactilares de una célula. Estas herramientas han madurado en los últimos años de modo que los científicos ahora pueden observar de manera rápida y eficiente decenas de miles o incluso millones de células en un solo experimento.
"Una vez que esto esté en su lugar, no habrá nada que le impida hacer un atlas", dijo Quake. “Todo fue como una cascada”.
Los atlas celulares comenzaron a llegar a raudales. Los científicos comenzaron examinando la expresión genética en células individuales de organismos modelo como moscas de la fruta y ratones. Desde entonces han pasado a los humanos. Durante el último año, mapas de vasos sanguineos, los tumores, placenta, riñón e intestino, entre otros tejidos, se publicaron en revistas de alto perfil. Muchos de estos atlas no sólo analizaban las identidades de las células, sino que también trazaban con precisión dónde estaban ubicadas esas células en los tejidos, información fundamental para comprender qué células podrían estar implicadas en la enfermedad.
"La cantidad de datos recopilados es alucinante", dijo Isabel Rea, profesor asistente de investigación en la Universidad de Washington que no participa en ningún esfuerzo de atlas celular. Reflexionó sobre la rapidez con la que han avanzado las tecnologías: hace 12 años, como estudiante de posgrado en la Universidad de Vanderbilt, Rhea examinaría la expresión de un solo gen en el cerebro y el hígado de un ratón en desarrollo. Ahora "podemos hacer eso, pero para cada gen expresado en cada célula dentro de un trozo de tejido", dijo.
Con cada nuevo atlas celular, los investigadores han tenido que calcular cuánta complejidad les faltaba antes. Revisar los datos a veces hacía que Angelo se sintiera como si estuviera mirando videos de fractales en bucle interminable, dijo. “Sigues acercándote” y el patrón continúa indefinidamente; cuanto más descubres, más te das cuenta de que hay más por descubrir. "Mucho de esto es un poco desalentador".
Esto ha demostrado ser cierto para muchos órganos humanos, especialmente el cerebro.
Diversidad alucinante
La complejidad del cerebro humano, en su construcción y función, ha limitado nuestra capacidad para comprenderlo. Sus 86 mil millones de neuronas son pequeñas chispas que animan pensamientos, percepciones, sentimientos y funciones importantes en todo el cuerpo. Fabián Teis, director del centro de salud computacional de Helmholtz Munich, que trabaja en varios atlas pero no participó en el atlas del cerebro, recuerda que un colega le dijo que el cerebro es como un organismo separado. "Es como 100 órganos entrelazados en uno", dijo.
claudia doege, profesor asociado de patología y biología celular en la Universidad de Columbia, se hizo eco de esa opinión. “Es necesario reunir a mucha gente para resolver ese gran lío”, dijo.
Doege estudia el hipotálamo, una parte antigua y crítica del cerebro que evolucionó para controlar funciones corporales básicas como la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca y el hambre. En 2020, fue invitada a ayudar a interpretar los datos del atlas cerebral recopilados de tejidos hipotalámicos, una oportunidad única para sondear la región del cerebro de la que se toman muestras con poca frecuencia.
Fue una “tarea gigantesca”, dijo Hannah Glover, investigador postdoctoral en el laboratorio de Doege. Maldiciendo intermitentemente a su computadora, Glover pasó meses revisando literatura y atlas de referencia para identificar genes expresados en diferentes regiones del cerebro y compararlos con los genes encontrados en el hipotálamo recién analizado.
El análisis reveló "una cantidad extrema de diversidad", dijo Doege. Identificaron más de 350 poblaciones neuronales distintas y 19 poblaciones de células no neuronales de 10 regiones diferentes dentro del hipotálamo.
Otros grupos de investigación que trabajan en el censo de células cerebrales respaldaron esto. rebeca hodge, investigador asistente del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro en Seattle y coautor de varios de los nuevos Ciencia: Los artículos también encontraron que la mayoría de los tipos de células estaban ubicados en partes evolutivamente antiguas del cerebro.
"Esa fue una de las primeras descripciones de tanta diversidad celular fuera de la corteza", dijo Hodge, refiriéndose a la muy estudiada región del cerebro donde ocurren funciones de orden superior como el pensamiento crítico. "Probablemente esté arañando la superficie de cuál es la diversidad celular real que existe".
Introducción
En todo el cerebro, los equipos de investigación descubrieron más de 3,300 tipos diferentes de neuronas, y esa cuenta seguramente está incompleta. El atlas más completo del cerebro de ratón hasta la fecha, publicado hoy, identificó 5,300 tipos de células, incluidas neuronas y glía. Al proyecto le faltan datos del censo celular de algunas zonas, como la médula. Aún así, los investigadores creen que el recuento completo de tipos de células del cerebro humano, cuando se recopile, probablemente será similar.
"Creemos que probablemente no haya muchos más tipos de células en el cerebro humano en comparación con el cerebro de ratón", dijo Hongkui Zeng, director del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro, quien dirigió el esfuerzo del atlas de células cerebrales de ratón. Los investigadores ya han comparado conjuntos de datos de atlas cerebrales de las dos especies y, basándose en lo que ha visto, Zeng sitúa su estimación personal en "probablemente entre 5,000 y 10,000" tipos de células en el cerebro humano.
El trabajo del cerebro del ratón hace más que enumerar los tipos de células: también ubica estas células en el contexto de su región cerebral. como atlas navegable. A partir de esa información posicional adicional, los investigadores sacaron nuevas conclusiones fascinantes.
Descubrieron que, al igual que en el cerebro humano, las regiones más antiguas del cerebro del ratón, como el hipotálamo y la amígdala, contienen la mayor parte de su diversidad celular. Sin embargo, estos diversos tipos de células están estrechamente relacionados entre sí y tienen relativamente pocas diferencias. Por el contrario, las regiones cerebrales más novedosas desde el punto de vista evolutivo, como el cerebelo y el tálamo, contienen menos tipos de células en general. Pero sus tipos de células son muy distintos entre sí y cada región del cerebro contiene tipos de células únicos.
Los autores plantearon la hipótesis de que debido a que el antiguo hipotálamo lleva a cabo funciones básicas críticas para sustentar la vida, como el metabolismo, la respiración y la reproducción, se ha visto limitado evolutivamente. Tuvo más tiempo para evolucionar, lo que resultó en más tipos de células, pero las células no podían alejarse demasiado de su tipo básico. "Los circuitos están bien establecidos y cada vez que se hace un cambio, se puede poner en peligro la vida del animal", dijo Zeng.
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Las regiones cerebrales más nuevas, como la corteza, por otro lado, llevan a cabo funciones como la cognición y las emociones que ayudan a los animales a adaptarse a nuevos entornos y desafíos, dijo. Estas regiones del cerebro menos restringidas han podido evolucionar más rápido y más lejos, lo que ha dado como resultado tipos de células cerebrales distintivos de las regiones.
Los hallazgos del cerebro de ratón son un anticipo de los tipos de descubrimientos que es probable que hagan los científicos cuando se complete el atlas del cerebro humano. El trabajo humano ya está proporcionando "datos básicos sobre la evolución del cerebro que nadie conocía antes", dijo Tomas Naselaris, profesor asociado de la Universidad de Minnesota que no participa en ningún esfuerzo del atlas. “Nadie tiene idea de lo que estos nuevos hechos implican para la evolución de la cognición humana. Pero son hechos muy básicos que nadie conocía, por lo que probablemente resulten importantes”.
Con el tiempo, los investigadores planean utilizar los detalles celulares de estos nuevos mapas cerebrales como guías para mejorar el tratamiento de los trastornos neurológicos. "Una de las cosas que creo que es fundamental a la hora de crear estos atlas es que proporcionan una base o referencia para comprender cómo están cambiando las cosas en el contexto de las enfermedades", dijo Hodge.
Por ejemplo, a pesar de décadas de investigación, los científicos todavía no saben realmente ¿Qué causa la enfermedad de Alzheimer?. Es posible que nuestra comprensión del trastorno se vea obstaculizada por un mapa demasiado simplificado de la composición del cerebro. La especificidad de un atlas celular podría hacer que la investigación y los medicamentos sean más precisos e impactantes.
Un puente hacia el cuerpo completo
Los hallazgos en el atlas de células cerebrales por sí solos son vertiginosos. Pero consideremos que otros atlas celulares están descubriendo tendencias similares. Órgano tras órgano, los investigadores parecen estar encontrando una mayor diversidad de tipos de células de la que esperaban. Estos descubrimientos sugieren que el funcionamiento saludable de los tejidos a menudo depende de tener la combinación adecuada de células que realizan tareas ligeramente diferentes. Por lo tanto, cada atlas de células individuales ofrece nuevas posibilidades casi incalculables para comprender una región del cuerpo y todo lo que puede salir mal en ella.
Algunos investigadores tienen un objetivo más amplio en mente: quieren unir todos los mapas para crear lo que Roser Vento Tormo, líder del grupo de genética celular del Instituto Wellcome Sanger, lo comparó con un “Google Maps” del cuerpo humano.
Como una versión biológica del esfuerzo de Ortelius, el Atlas de células humanas El proyecto está trabajando para redactar un mapa de este tipo que cubra los 36 billones de células del cuerpo humano vinculando mapas de referencia aportados por científicos de todo el mundo. Fundado en 2016, el proyecto cuenta ahora con más de 2,300 colaboradores y financiadores de alto perfil, como los Institutos Nacionales de Salud y la Unión Europea, entre muchos otros grupos científicos y privados.
La primera versión del atlas de células humanas está tentadoramente cerca de su gran revelación: debería estar lista en unos dos años, afirmó Vento-Tormo. Es poco probable que incluya perfiles de todos los tipos de células humanas. Al igual que los primeros atlas geográficos, o el primer genoma humano publicado, el primer atlas de células humanas estará incompleto en el momento de su publicación, pero habrá planes de revisarlo repetidamente. “Estamos en el principio”, dijo Vento-Tormo.
Los atlas celulares futuros probablemente también investigarán más profundamente la identidad celular. La mayoría de los mapas celulares analizan únicamente el ARN mensajero, que "ni siquiera es el único tipo de ARN en la célula", dijo Quake. Además, un gen expresado no significa necesariamente que una proteína específica esté presente en una célula. Un objetivo futuro es recopilar datos sobre qué proteínas y otros productos moleculares están presentes en células individuales, dijo Rhea.
Incluso después de realizar el primer mapa completo de células humanas, el trabajo no estará terminado. Un objetivo central del proyecto Human Cell Atlas es representar toda la gama de diversidad humana, lo que requerirá muchas muestras de poblaciones de todo el mundo para mapear completamente nuestra diversidad celular. Esas muestras deberán considerar muchos ejes de diversidad: sexo, edad, ascendencia, estado de enfermedad y más.
El enorme trabajo que queda por delante no puede apagar el entusiasmo de los investigadores por los atlas actuales. "Va a ser muy emocionante ver qué resulta de todo esto en los próximos dos o tres años", dijo Angelo. Las primeras ediciones de estos atlas ya están revelando cuánto nos queda por aprender sobre biología básica y al mismo tiempo plantean nuevas preguntas: señales claras del comienzo de una nueva revolución científica.
"Seguramente aprenderemos muchísimo de estos esfuerzos", dijo Naselaris. "Simplemente no sabemos qué aprenderemos porque carecemos de los datos básicos necesarios para siquiera formular la mayoría de las preguntas importantes". Al igual que los primeros atlas de los geógrafos, en los que faltaban ríos, montañas y, a veces, países enteros, estos atlas son los primeros borradores de lo que está por venir.
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- Fuente: https://www.quantamagazine.org/new-cell-atlases-reveal-untold-variety-in-the-brain-and-beyond-20231213/
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