Este estudio de longevidad en 5 especies encontró un nuevo camino para revertir el envejecimiento

La maquinaria molecular de nuestro cuerpo se descompone con la edad.

El ADN acumula mutaciones. Sus extremos protectores se erosionan. Las mitocondrias, la fábrica de energía de la célula, fallan y se descomponen. El sistema inmunológico se vuelve loco. El grupo de reserva de células madre se reduce, mientras que algunas células maduras entran en un estado de zombi, arrojando sustancias químicas tóxicas a su entorno.

El panorama suena terrible, pero no todo son malas noticias. El envejecimiento es un rompecabezas complicado. Al encontrar piezas individuales, los científicos pueden armar una imagen completa de cómo y por qué envejecemos, y diseñar nuevas formas de evitar los síntomas relacionados con la edad.

Ya ha habido cierto éxito. Senolíticos—medicamentos que matan a las células zombis—ya están en ensayos clínicos. Reprogramación parcial, que borra la identidad de una célula y la revierte a un estado similar al de una célula madre, está cobrando fuerza como un tratamiento alternativo prometedor, y es una de las inversiones de longevidad más importantes en Silicon Valley.

Un nuevo estudio in Naturaleza persiguió otra pieza del rompecabezas del envejecimiento. En cinco especies a lo largo de la escala evolutiva (gusanos, moscas, ratones, ratas y humanos), el equipo perfeccionó un proceso molecular crítico que alimenta cada célula dentro del cuerpo y se degrada con la edad.

El proceso, llamado transcripción, es el primer paso para convertir nuestro material genético en proteínas. Aquí, las letras de ADN se transforman en un "mensajero" llamado ARN, que luego transporta la información a otras partes de la célula para producir proteínas.

Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que la transcripción puede salir mal con el envejecimiento, pero el nuevo estudio ofrece pruebas de que no es así, con un giro. En las cinco especies probadas, a medida que el organismo envejecía, el proceso se aceleraba sorprendentemente. Pero al igual que tratar de escribir más rápido con los ojos vendados, las tasas de error también se dispararon.

Hay una solución. Usando dos intervenciones conocidas por prolongar la vida útil, el equipo pudo ralentizar la transcripción en múltiples especies, incluidos los ratones. Las mutaciones genéticas que revirtieron la transcripción descuidada también prolongaron la vida útil de los gusanos y las moscas de la fruta, y aumentaron la capacidad de las células humanas para dividirse y crecer.

El nuevo sello del envejecimiento apenas está listo para ser probado en humanos. Pero "abre una nueva área realmente fundamental para comprender cómo y por qué envejecemos". dijo Dr. Lindsay Wu de UNSW Sydney, que no participó en el estudio.

El editor genético

Convertir nuestro modelo genético en proteínas es un proceso de dos pasos.

Primero, las cuatro letras del ADN (A, T, C y G) se transcriben en ARN. También compuesto por cuatro letras, el ARN son básicamente notas moleculares que pueden deslizarse más allá del espacio confinado del ADN para enviar mensajes a la fábrica de proteínas de la célula. Allí, el ARN se traduce al lenguaje de las proteínas.

El primer paso, convertir el ADN en ARN, es más difícil de lo que parece. Para conservar espacio, el ADN se envuelve firmemente alrededor de un grupo de proteínas llamadas histonas, como el tocino alrededor de ocho tallos de espárragos. Esto efectivamente “oculta” la información genética, haciendo imposible que la célula la lea.

Se necesita toda una aldea de ayudantes de proteínas para desenrollar el ADN y prepararlo para la transcripción. Pero la estrella es Pol II (ARN polimerasa II), un multicomplejo gigante que se mueve a lo largo de una hebra de ADN ayudándola a transformarse en una versión temprana de ARN, acertadamente llamada pre-ARN.

Al igual que una oración prolija, el pre-ARN se edita luego en secuencias más concisas para construir proteínas, un proceso llamado empalme. Pol II supervisa todo el proceso, asegurándose de que cientos de miles de ARN se produzcan perfectamente.

Sin embargo, a medida que envejecemos, el proceso se degrada. Nadie ha descubierto por qué.

El nuevo estudio preguntó: ¿por qué no concentrarse en la estrella del programa de transcripción?

Especies extendidas

Descifrar los sellos distintivos del envejecimiento viene con un obstáculo: una pista potencial solo puede ser relevante para una especie.

El nuevo estudio abordó el problema de frente al examinar cinco especies. Usando una técnica llamada secuenciación de ARN, capturaron la velocidad de Pol II a medida que bajaba el ADN de gusanos, moscas de la fruta, ratones, ratas y células humanas a diferentes edades. Las muestras humanas tenían entre 21 y 70 años de edad, junto con dos líneas celulares cultivadas "inmortales".

Para una visión aún más completa, el equipo analizó muestras de múltiples órganos, incluidos el cerebro, el hígado, los riñones y la sangre.

Los resultados llegaron como una sorpresa. Aunque cada especie tenía su propia "firma de velocidad" de Pol II, la tendencia era la misma: Poll II se aceleraba en todas las especies con la edad en cada tejido examinado. El gen o tejido exacto no importaba. El cambio relacionado con la edad cubrió aproximadamente 200 genes diferentes en múltiples especies. En lugar de un cambio local, la aceleración de Pol II parecía ser un marcador de envejecimiento universal.

Con la velocidad, sin embargo, llegaron los errores. El empalme, que edita los pre-ARN, requiere que la velocidad de Pol II esté en una zona Goldilocks. Aumentar la velocidad aumenta el riesgo de malas traducciones, que en estudios anteriores “se ha asociado con una edad avanzada y una vida útil más corta”, explicaron los autores.

“El aumento de la velocidad de Pol II puede dar lugar a más errores de transcripción porque se cuestiona la capacidad de corrección de Pol II”, dijeron.

Retroceder el reloj

Si Pol II a toda marcha contribuye al envejecimiento, ¿podemos ralentizarlo y, a su vez, combatir el envejecimiento?

En una prueba, el equipo aprovechó dos tratamientos bien conocidos para retrasar el envejecimiento: la inhibición de la señalización de la insulina y la restricción calórica. En gusanos, moscas y ratones, la interrupción genética de la vía de detección de insulina ralentizó el ritmo de Pol II. Poner a los ratones a dieta en la edad adulta temprana y la mediana edad, pero no en la vejez, también frenó a Pol II.

Otra prueba se centró en la última pregunta: ¿la aceleración Pol II impulsa el envejecimiento? Aquí, el equipo rastreó una horda de gusanos y moscas de la fruta modificados genéticamente que albergaban mutaciones que reducían su velocidad Pol II. En comparación con los no mutantes, ambas cepas modificadas prolongaron su vida útil entre un 10 y un 20 por ciento.

Sin embargo, cuando el equipo usó CRISPR-Cas9 para revertir las mutaciones de Pol II en gusanos, su vida útil se acortó y coincidió con la de sus pares de tipo salvaje. Parece que Pol II es una causa del envejecimiento, explicaron los autores.

¿Por qué?

Al profundizar en la maquinaria de transcripción, el equipo encontró una respuesta. Recuerde: el ADN está envuelto en paquetes de tocino y espárragos, conocidos científicamente como nucleosomas. Al comparar las células de la vena umbilical humana y las células pulmonares, el equipo descubrió que a medida que las células envejecen, los paquetes se desenrollan lentamente y se desmoronan. Esto hace que sea mucho más fácil que Pol II se deslice a través de una hebra de ADN, lo que a su vez desencadena un aumento de la velocidad de transcripción.

Probando aún más su teoría, el equipo insertó genéticamente dos tipos de proteínas histonas, la parte del espárrago del paquete de nucleosomas, para formar más nucleosomas en células humanas en placas de Petri. Esto, a su vez, creó topes de velocidad adicionales para Pol II y lo redujo.

Funcionó. Las células con proteínas histonas adicionales tenían menos posibilidades de convertirse en células senescentes zombies. En las moscas de la fruta, un modelo popular para la investigación de la longevidad, el ajuste genético les dio un aumento notable en la vida útil.

Aunque todavía es muy pronto, los resultados son una gran noticia para la búsqueda potencial de una nueva clase de medicamentos antienvejecimiento. Pol II se ha investigado ampliamente en la terapia del cáncer, con múltiples medicamentos ya probados y aprobados, lo que brinda la posibilidad de reutilizar los medicamentos para la investigación de la longevidad.

"Juntos, los datos presentados aquí revelan un mecanismo molecular que contribuye al envejecimiento y sirven como un medio para evaluar la fidelidad de la maquinaria celular durante el envejecimiento y la enfermedad", dijo el equipo.

Crédito de la imagen: David Bushnell, Ken Westover y Roger Kornberg, Universidad de Stanford/NIH Galería de imágenes

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• Fuente: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/