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Las bacterias que matan el cáncer evaden el sistema inmunológico

Marca de tiempo: 23 de mayo de 2022 10:00 a.m.

Las terapias bacterianas, en las que se utilizan bacterias vivas para administrar medicamentos u otras cargas útiles para matar células cancerosas, podrían proporcionar un tratamiento alternativo para una amplia gama de cánceres. Cuando las bacterias se infiltran en el cuerpo humano, el sistema inmunitario activa un mecanismo de lucha contra la sustancia extraña, y las consecuencias de tales eventos dependen de la potencia de la bacteria. Sin embargo, algunas bacterias probióticas, como Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), resisten fácilmente las líneas de defensa del sistema inmunitario. Esto podría ser problemático si tales bacterias se consideran para aplicaciones terapéuticas.

Las bacterias vivas pueden diseñarse para que reaccionen contra el sistema inmunitario, lo que da como resultado dos posibles resultados: un compromiso en el sistema inmunitario después de la entrega de bacterias; y las bacterias vivas que causan toxicidad a sus células huésped. Durante la última década, los investigadores han explorado la reducción de la toxicidad de las bacterias vivas eliminando genéticamente las partes de la bacteria que pueden causar toxicidad; pero esto puede conducir a mutaciones no deseadas en la bacteria misma y puede disminuir sustancialmente la eficacia terapéutica.

Modulación de superficie ajustable
Modulación de superficie ajustable: la encapsulación programable permite que las bacterias evadan el ataque inmunitario. (Cortesía: CC BY 4.0/Nat. Biotecnología 10.1038/s41587-022-01244-a)

Un equipo de ingenieros de Columbia Uiversity ha determinado ahora un enfoque eficaz para mejorar la entrega de bacterias vivas modificadas genéticamente a las células, manteniendo la integridad de la bacteria y minimizando la toxicidad. Reportar sus hallazgos en Nature Biotechnology, los investigadores describen una forma de recubrir bacterias modificadas con un polisacárido capsular inducible (iCAP) que responde de manera inteligente cuando se administra en el cuerpo.

El polisacárido capsular (CAP) es una capa de moléculas de agua que recubre la superficie de las bacterias naturales y actúa como un escudo contra las infecciones externas. Al convertir CAP en iCAP, los investigadores pudieron aplicar un estímulo externo programable que permite a las bacterias modificadas evadir el ataque inmunitario, sobrevivir durante un tiempo considerable en el entorno del huésped y administrar una dosis terapéutica tolerable.

Guiando a las bacterias

Las células cancerosas poseen una capacidad natural para evadir el sistema inmunológico, que es una de las principales características del cáncer. Dado que también se requieren bacterias modificadas para evadir el ataque inmunológico, dirigir las bacterias a los tumores se convierte en una tarea hercúlea, que requiere un diseño altamente sofisticado para permitir la localización adecuada de las bacterias en los tumores.

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Los investigadores aprovecharon los circuitos de genes sintéticos para controlar dinámicamente cómo interactúan las bacterias con el entorno que las rodea utilizando el iCAP. Además de proteger contra las presiones ambientales y formar una barrera para la pared bacteriana, también se ha informado que CAP desempeña un papel importante en la detección de respuestas inmunitarias. Para controlar la expresión de CAP, los autores introdujeron un inductor de molécula pequeña denominado IPTG. La inducción de la PAC con IPTG moduló las interacciones de la bacteria con los antimicrobianos, bacteriófagos, ácidos y el sistema inmunitario del huésped circulantes.

El sistema iCAP para aplicaciones de cáncer

Si bien las terapias bacterianas para el cáncer continúan avanzando, el desarrollo de un sistema sólido para eliminar todos los tumores puede parecer insuperable. Sin embargo, como punto de partida, los investigadores demostraron que el sistema iCAP puede controlar la administración terapéutica en modelos de ratón.

Para investigar la eficacia de iCAP, los investigadores primero examinaron la viabilidad bacteriana en sangre entera humana. Descubrieron que las bacterias modificadas sobrevivieron significativamente más que las bacterias con CAP natural. Además, después de administrar bacterias iCAP a ratones, observaron respuestas inflamatorias más bajas en comparación con las bacterias no modificadas.

Biodistribución bacteriana
Biodistribución bacteriana: las imágenes de bioluminiscencia muestran la distribución de bacterias modificadas en varios modelos de ratón. Las flechas blancas representan la ubicación de la inyección bacteriana, las flechas negras muestran la translocación bacteriana después de la administración de IPTG. (Cortesía: CC BY 4.0/Nat. Biotecnología 10.1038/s41587-022-01244-a)

En ratones portadores de tumores, iCAP también permitió la translocación de bacterias terapéuticas a múltiples tumores distales en todo el cuerpo, con un mayor tráfico en comparación con las bacterias naturales. Además, la administración de una construcción EcN iCAP diseñada para producir una toxina antitumoral condujo a una reducción del crecimiento tumoral en los ratones, lo que demuestra su eficacia terapéutica.

tal danino, autor principal de este estudio, ahora planea explorar más a fondo el uso de iCAP y otras terapias basadas en bacterias para acelerar la traducción clínica en el futuro.

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