La terapia de privación de andrógenos (ADT) es el tratamiento principal para el cáncer de próstata metastásico, pero la progresión hacia el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) es casi universal. En los últimos años, se han desarrollado potentes inhibidores de los receptores de andrógenos (AR), incluido el antagonista de AR enzalutamida.
Si bien son exitosos en la mayoría de los casos, estos medicamentos eventualmente pueden dejar de funcionar, hay una comprensión limitada de cómo ocurre este cambio. Un nuevo estudio de la Universidad de Michigan Rogel Cancer Center sugiere que los inhibidores de los receptores de andrógenos pueden reconfigurar y remodelar fundamentalmente la función de los tumores de próstata y, en ciertos casos, incluso hacerlos más agresivos.
Joshi Alumkal, MD, Profesor de Oncología y Profesor de Medicina Interna de la Familia Wicha, cuyo equipo dirigió esta investigación en colaboración con el laboratorio Zheng Xia en el Instituto de Cáncer Knight de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, dijo: “La mayor necesidad insatisfecha en la clínica en este momento es comprender las soluciones en un tumor que se vuelve resistente a los medicamentos dirigidos al receptor de andrógenos para que podamos determinar la mejor manera de tratar al paciente cuyo tumor ha comenzado a crecer”.
“Una vez que la enzalutamida deja de funcionar, hay opciones limitadas. No sabemos cómo o por qué la mayoría de los tumores se vuelven resistentes”.
Para empezar, los científicos querían comprender qué estaba presente en estos tumores y qué sucedió después de que los tumores comenzaron a crecer con el tratamiento con enzalutamida. Los pacientes se inscribieron en un ensayo a largo plazo para recolectar biopsias metastásicas antes y después de que el tumor desarrollara resistencia a la terapia. Los científicos obtuvieron muestras repetidas de 21 pacientes, lo que les permitió comprender los mecanismos que intervienen en el tumor de cada paciente.
Alumkal dice, “Esta es la colección más grande de biopsias metastásicas coincidentes antes y después de la enzalutamida. Para comprender la resistencia a los medicamentos, los investigadores suelen recolectar muestras de algunos pacientes antes del tratamiento y de un grupo diferente cuyos tumores son resistentes al tratamiento. Sin embargo, ese enfoque es mucho menos preciso porque podría haber otras diferencias significativas entre esos pacientes. No se puede precisar si las diferencias tienen algo que ver con la exposición al fármaco o si tienen más que ver con que los tumores sean diferentes, para empezar”.
El método de muestreo secuencial ofrece una imagen más clara de cómo podría surgir la resistencia a la enzalutamida.
Después de comparar la muestra de referencia con la muestra de progresión del mismo paciente, los científicos no encontraron cambios significativos en la expresión génica en la mayoría de los tumores.
Alumkal dice, “Es bastante notable que el programa de expresión génica de un tumor antes del tratamiento se viera muy similar en la progresión mientras tomaba enzalutamida. Habla de lo bien que la mayoría de los tumores pudieron adaptarse y mantener el motor del receptor de andrógenos a pesar del tratamiento con enzalutamida”.
Pero esa no fue la única sorpresa.
En tres de los 21 casos, Alumkal y su equipo vieron un cambio profundo en el cableado de los tumores, o programa de expresión génica.
Alumkal dijo, “Sabíamos que a veces los tumores se vuelven independientes del combustible y ya no dependen del receptor de andrógenos. En cambio, estos tumores activan un programa de expresión génica más común en las células nerviosas, en lugar de las células de la próstata, y cambian a una forma agresiva llamada cáncer de próstata neuroendocrino”.
“En el 15 por ciento de los casos, los tumores también se volvieron independientes del combustible por otra razón. Estos tumores estaban conectados de manera única y eran más consistentes con un subtipo de cáncer de próstata llamado cáncer de próstata doble negativo, lo que significa que los tumores ya no tenían el receptor de andrógenos como motor. Pero tampoco se convirtieron en cáncer de próstata neuroendocrino”.
“Inicialmente, casi todos los tumores de próstata son devoradores de gasolina: muy dependientes del combustible y alimentados por el receptor de andrógenos como motor. Cuando se tratan con tratamientos hormonales, la mayoría de los tumores siguen siendo dependientes del combustible, pero se vuelven más eficientes y capaces de llegar más lejos con menos gasolina”.
“Nuestro trabajo mostró que la mayoría de los tumores, incluso después de recibir enzalutamida, siguen siendo muy dependientes de los combustibles, lo que sugiere que continuar apuntando al receptor de andrógenos podría marcar una gran diferencia en estos tumores”.
Alumkal descubrió que tres tumores se convirtieron en cáncer de próstata doble negativo, similar a un vehículo eléctrico. El motor de gasolina fue reemplazado por un conjunto completamente distinto de maquinaria que permitió que los tumores crecieran y sobrevivieran. “Las mutaciones de ADN encontradas en las biopsias de línea de base y de progresión de estos tumores convertidores fueron las mismas, lo que sugiere fuertemente que la enzalutamida reconectó completamente el motor del tumor dependiente del combustible original para volverse independiente del combustible en la progresión de la enfermedad. Es un cambio dramático para entender".
El equipo de Alumkal descubrió genes particulares que estaban altamente expresados en los tumores de referencia que finalmente se convirtieron en cáncer de próstata doble negativo, a pesar de que los tumores de referencia tenían una apariencia similar bajo el microscopio. Este hallazgo implica que algunos tumores existen en una condición híbrida, inicialmente dependientes del combustible pero susceptibles de convertirse en cánceres de próstata doble negativos después de la terapia con enzalutamida.
alumkal dice, “Los resultados del método de muestreo secuencial sugieren que la enzalutamida está provocando que los tumores se adapten, en algunos casos de manera espectacular”.
Alumkal señala que “La firma genética que identificó es preliminar y el equipo tiene más trabajo por hacer. Aún así, el hecho de que el ADN el aspecto similar en los convertidores indica claramente que la enzalutamida está reprogramando tumores. Tenemos más trabajo por hacer, pero puede ser posible identificar por adelantado a los pacientes con mayor riesgo de que su tumor se vuelva independiente del combustible después del tratamiento con medicamentos como la enzalutamida”.
Referencia de la revista:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. El perfil transcripcional de biopsias de pacientes coincidentes aclara los determinantes moleculares de la plasticidad del linaje inducida por enzalutamida. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
