Los tumores resultan de una acumulación de mutaciones genéticas que aumentan el riesgo con la edad. Sin embargo, a diferencia de los humanos, los elefantes parecen oponerse a esta tendencia. A pesar de su gran tamaño corporal y una esperanza de vida comparable a la de los humanos, la mortalidad por cáncer en los elefantes se estima en menos del 5 % (en lugar del 25 % en los humanos).
Los elefantes tienen 20 copias del gen p53, conocido como el “guardián del genoma”. Según los científicos, la alta resistencia de los elefantes al cáncer está relacionada con estos genes.
En un nuevo estudio, científicos de siete instituciones de investigación, incluida la Universidad de Oxford y del Universidad de Edimburgo, utilizó modelos bioinformáticos pioneros para identificar las interacciones moleculares de la proteína p53 conocida por brindar protección contra cánceres.
P53 regula los mecanismos de reparación del ADN. También detiene el crecimiento celular descontrolado. La activación de esta proteína ocurre cuando el ADN está dañado. Tras la activación, ayuda a orquestar una respuesta que detiene la replicación del ADN y repara las copias no corregidas de la célula. En células replicadas con ADN no dañado, la actividad de reparación de p53 es innecesaria y es inactivada por otra proteína, el oncogén MDM2 E3 ubiquitina ligasa.
Las células sanas que proliferan y se replican, reparan las células dañadas y eliminan las células con reparaciones fallidas o daños sustanciales dependen de la interacción regulada, o "apretón de manos", entre p53 y MDM2.
Los elefantes parecen tener 40 alelos, o versiones, de sus veinte genes p53, pero cada uno es estructuralmente ligeramente diferente. Esto les da a los elefantes una gama más amplia de interacciones moleculares contra el cáncer que a los humanos con solo dos alelos de un solo gen.
Gracias al análisis bioquímico y las simulaciones por computadora, los científicos pudieron distinguir la interacción del apretón de manos entre las diferentes isoformas p53 del elefante y el MDM2. Descubrieron que las variaciones menores en la secuencia molecular causan diferentes estructuras moleculares para cada una de las moléculas de p53. Las variaciones estructurales menores cambian considerablemente la estructura tridimensional de la isoforma y el apretón de manos entre p53 y MDM2.
El equipo de investigación descubrió que, debido a los cambios en las secuencias de codificación y la estructura molecular, varios p53 escaparon de la interacción con MDM2 que normalmente resultaría en su inactivación.
El coautor, el profesor Robin Fåhraeus, INSERM, París, dijo: “Este es un avance emocionante para nuestra comprensión de cómo p53 contribuye a prevenir el desarrollo del cáncer. En humanos, la misma proteína p53 es responsable de decidir si las células deben dejar de proliferar o entrar en apoptosis, pero ha sido difícil dilucidar cómo p53 toma esta decisión. La existencia de varias isoformas de p53 en elefantes con diferentes capacidades para interactuar con MDM2 ofrece un nuevo y emocionante enfoque para arrojar nueva luz sobre la actividad supresora de tumores de p53”.
Autor para correspondencia, Dr. Konstantinos Karakostis, Universidad Autónoma de Barcelona, señaló: "Conceptualmente, la acumulación de grupos de p53 estructuralmente modificados, que co-regulan de forma colectiva o sinérgica las respuestas a diversas tensiones en la célula, establece un modelo mecánico alternativo de regulación celular de gran importancia potencial para las aplicaciones biomédicas".
Referencia de la revista:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. El elefante evolucionó isoformas p53 que escapan de la represión mediada por MDM2 y el cáncer. Biología Molecular y Evolución, volumen 39, número 7, julio de 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
