El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un subtipo agresivo asociado con la recurrencia metastásica temprana y peores resultados para los pacientes. El tumor expresa marcadores moleculares de la transición epitelial-mesenquimatosa, pero su requerimiento durante la metástasis espontánea de TNBC in vivo sigue sin entenderse por completo.
Los científicos de Johns Hopkins Medicine han identificado variaciones moleculares significativas entre las células cancerosas que se adhieren a un tumor inicial y las que se diseminan para formar tumores distantes.
Andrew Ewald, Ph.D., Profesor de Virginia DeAcetis en Investigación de Ciencias Básicas y Director del Departamento de Biología Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, dijo: “Hace mucho tiempo que necesitábamos nuevos objetivos de tratamiento y opciones para el cáncer de mama triple negativo. cánceres. Estos cánceres a menudo regresan dentro de los tres años posteriores al diagnóstico, y los tratamientos utilizados para otros cánceres de mama generalmente no funcionan para el triple negativo”.
Los científicos realizaron el estudio en modelos de ratones y tejidos humanos. Esta forma de cáncer es particularmente mortal porque carece de señales moleculares en su superficie que se vinculen con las hormonas progesterona y estrógeno, así como la proteína promotora del cáncer Her2-neu. La mayoría cáncer de mama los tratamientos actuales se dirigen a esos marcadores, lo que los hace ineficaces para las personas con tumores triple negativos.
En este estudio, los científicos observaron cuidadosamente las diferencias moleculares entre los sitios iniciales o primarios del cáncer de mama triple negativo y las áreas donde se propagó, o los sitios metastásicos, entre tres tipos diferentes de células: modelos de ratón, cánceres humanos implantados en ratones y muestras de tejidos primarios y metastásicos tomados de ocho pacientes.
Utilizando técnicas como máquina de aprendizaje, imágenes celulares y análisis bioquímicos, los científicos identificaron diferencias entre los patrones de expresión genómica de los cánceres primario y metastásico.
Ewald dijo, “La mala noticia de nuestro estudio es que las células de los sitios metastásicos están súper optimizadas para la migración y la resistencia al tratamiento. La buena noticia es que identificamos varias proteínas llamadas factores de transcripción que estas células requieren para manejar los desafíos de migrar y prosperar en sitios metastásicos. Es posible que podamos diseñar nuevas terapias que se dirijan a estos factores de transcripción”.
Los científicos notaron varias características distintivas en las células de ratones implantados con tumores de cáncer de mama triple negativo humanos o ratones modificados para tener la versión de ratón de la enfermedad. Lo más importante es que encontraron que la invasión de células de cáncer de mama triple negativo a otros tejidos en otra parte del cuerpo, las células obtienen dos propiedades celulares: mejor movimiento y supervivencia.
Para conseguirlo, las células de cáncer de mama adquieren la proteína del esqueleto celular vimentina, que mejora la capacidad de las llamadas células mesenquimales para migrar y generar nuevas células. Las células mesenquimales son un tipo de célula que generalmente se encuentra en los huesos y médula ósea.
La producción de una proteína llamada cadherina ofrece beneficios de supervivencia a las células de cáncer de mama triple negativo. La proteína se encuentra típicamente en las células epiteliales que recubren los conductos y las cubiertas de los órganos y se renuevan con frecuencia.
Los científicos clasifican su estado celular como las llamadas células epiteliales-mesenquimales híbridas (EMT) cuando las células de cáncer de mama triple negativas obtienen tales cualidades de supervivencia y migración.
Con la ayuda de Elana Fertig, Ph.D., directora de división y directora asociada de ciencias cuantitativas, y codirectora del Instituto de Convergencia en el Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins, los científicos observaron cuidadosamente las moléculas involucradas en los estados EMT híbridos. También rastrearon los patrones moleculares de células individuales en ensayos celulares que modelan la invasión del tumor primario y la formación de una colonia en un sitio metastásico.
Los investigadores emplearon técnicas de aprendizaje automático para identificar patrones en la expresión de cada célula de moléculas de ARN, un pariente del ADN implicado en la síntesis de proteínas. La mayoría de las células metastásicas, descubrieron los investigadores, se transforman en el estado EMT híbrido, que es más migratorio y más resistente. Luego, los científicos examinaron los tumores primarios y los tejidos de los sitios metastásicos de los mismos pacientes para validar estados similares en muestras de ocho pacientes con neoplasias malignas triple negativas.
A nivel molecular, la mayoría de las células metastásicas producen cinco proteínas llamadas factores de transcripción (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 y Ovol1) que fomentan la producción de proteínas involucradas en la invasión de células cancerosas o en la formación de colonias.
Ewald dijo, "Las diferencias moleculares entre los tumores metastásicos y primarios son probablemente la razón por la cual las células tumorales metastásicas son tan resistentes a los tratamientos actuales".
Los científicos ahora están estudiando formas de bloquear los genes de los factores de transcripción o sus proteínas resultantes para detener el crecimiento del cáncer metastásico y si los mismos cambios moleculares y celulares ocurren en otros cánceres, como los de colon, glándulas suprarrenales, estómago e intestino delgado.
Referencia de la revista:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. La metástasis del cáncer de mama triple negativo implica una compleja dinámica de transición epitelial-mesenquimatosa y requiere vimentina. Documento de Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
