Lo que pueden y no pueden hacer los embriones sintéticos, ahora y en el futuro

Magdalena Zernicka-Goetz es profesora Bren de Biología e Ingeniería Biológica en el Instituto de Tecnología de California y profesora de Biología y Desarrollo de Células Madre en la Universidad de Cambridge.

En esta entrevista, discutimos los avances recientes en tecnologías que nos permiten usar células madre para crear estructuras parecidas a embriones con un cerebro e incluso un corazón que late en un plato. Exploramos cómo se construyen estos embriones 'sintéticos' y los límites de su similitud con los embriones naturales cultivados a partir de óvulos fertilizados. También explica cómo pueden ayudarnos a comprender por qué fallan los embarazos, cómo construir órganos desde cero e incluso cómo rejuvenecer cuerpos envejecidos. Pero primero, revela la idea clave que nos ha permitido cultivar estos modelos de embriones en una placa durante más tiempo que nunca: que las células que formarán el cuerpo no pueden hacerlo solas.

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¿Qué es un embrión sintético y para qué sirve?

FUTURO: Para empezar, ¿puedes explicar qué es un embrión sintético?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: En realidad no me gusta mucho ese término, para ser honesta. Es confuso porque la gente se preguntará, ¿de qué está hecho esto? 

Pero lo usamos porque es un atajo decir que hemos sintetizado una estructura similar a un embrión a partir de bloques de construcción. En nuestro laboratorio, utilizamos tres tipos de bloques de construcción. Un bloque de construcción refleja la célula madre para cada tipo de célula que construirá nuestro cuerpo adulto. Se llama la célula madre embrionaria. Y los otros dos bloques de construcción son células madre para las llamadas estructuras extraembrionarias. Uno de ellos es famoso, es la placenta. Este es el que conecta al bebé con el cuerpo de la madre a través del cual se alimentará al bebé. La segunda de estas estructuras extraembrionarias es menos famosa, pero se llama saco vitelino. Eso es una especie de saco en el que crecerá el embrión.

En términos generales, ¿cuáles son algunas de las cosas que podríamos querer hacer con los modelos de embriones sintéticos?

Entonces, por ejemplo, hemos demostrado que estos modelos se pueden usar para comprender la función de genes específicos que son críticos para algunas etapas del desarrollo. Sabemos, por ejemplo, que hay un gen que es importante para el desarrollo del cerebro y los ojos. Pero no sabemos exactamente cómo funciona a partir de modelos reales de embriones de ratón, porque no podemos seguir todo el proceso desde el principio hasta el final con tanta precisión. Entonces, ahora puede usar células madre embrionarias, en las que puede eliminar ese gen y obtener más información sobre la etapa de desarrollo en la que este gen es importante y para qué. También puede eliminar estos genes en diferentes momentos y ver las consecuencias. 

No podrá crecer y desarrollarse como lo hacemos nosotros, pero puede darnos una visión importante de los fragmentos de vida que en este momento son un misterio total.

También podemos observar el papel de un entorno particular o metabolitos particulares. Por ejemplo, se recomienda a las mujeres embarazadas que tomen ácido fólico, ya que ayuda al desarrollo neuronal. Pero en qué etapa exactamente es importante, ¿qué hace esto realmente? 

¿Existe la oportunidad de comprender mejor por qué tantos embarazos terminan muy temprano, dado que estos modelos simulan las mismas etapas tempranas de desarrollo? 

Si, absolutamente. Es muy importante darse cuenta de que la mayoría de los embarazos fallan en el momento en que ni siquiera sabemos que estamos embarazadas. Las dos primeras semanas de desarrollo son muy frágiles porque hay hitos importantes que deben alcanzarse en el momento adecuado. 

Primero, tenemos que producir células madre para estos tres tejidos que mencioné, dos extraembrionarios, uno embrionario. Tenemos que crearlos de la manera correcta, y luego esos tejidos tienen que interactuar entre sí. Pero el tiempo también importa. No puede extender el embarazo a, digamos, 15 meses. Esto muestra que los hitos particulares deben alcanzarse en puntos de tiempo particulares.

Solo un tipo de célula madre realmente construye el cuerpo, pero los otros dos son fuerzas de guía, un poco como una madre y un padre.

Entonces, cuando estos hitos del desarrollo no ocurren correctamente, o se retrasan, o ocurren demasiado pronto, los embriones son abortados. O cuando la comunicación entre esos tres tipos de células es de alguna manera anormal, o no ocurre en absoluto, nuevamente, los embriones se abortan. Por eso tantos embarazos fracasan. Ahora, con estos modelos, podemos ver cómo podemos proteger al bebé dentro del cuerpo de la madre. Esa es la esperanza y esa es una motivación muy importante para mí. 

Sin embargo, deseo enfatizar que en este momento estamos hablando de modelos de embriones de ratón sintéticos. Pero, obviamente, se trata de una especie de prototipo para construir modelos tridimensionales de embriones humanos, pero incluso así no sería realmente un embrión humano. No podrá crecer y desarrollarse como lo hacemos nosotros, pero puede darnos una visión importante de los fragmentos de vida que en este momento son un misterio total.

Entonces, ¿dónde estamos con los modelos de embriones humanos sintéticos o incluso con el cultivo de embriones humanos in vitro?

Entonces, los modelos de embriones humanos aún no están ahí. Todavía no existe una estructura similar a un embrión completa construida a partir de células madre humanas, que yo sepa. Cuando comenzamos a construir modelos de embriones de ratón derivados de células madre, muchas personas preguntaron por qué no lo hacíamos con células madre humanas, y estoy seguro de que muchos de mis colegas están tratando de construir un modelo similar usando células madre humanas. Pero no es baladí. En primer lugar, las células madre humanas y las células madre de ratón no se desarrollan de la misma manera. Necesitan diferentes condiciones para mantenerse en cultivo. Para asegurarnos realmente de que sabemos cómo hacerlo, el modelo del ratón será un prototipo. 

Sin embargo, muchas personas, incluyéndonos a nosotros, utilizan células madre humanas en cultivo para construir tejidos tridimensionales o fragmentos de embriones. Los usamos para comprender, por ejemplo, cómo se forma la cavidad amniótica (el saco cerrado que contiene el líquido amniótico). ¿Seríamos capaces de corregir su desarrollo cuando sale mal?

Pero es solo un fragmento del embrión humano, un modelo en las primeras etapas de implantación en la pared uterina. En este momento, podemos cultivar embriones humanos solo hasta el llamado día 14, este es el límite donde no podemos pasar. 

Creación de estructuras similares a embriones en el laboratorio

Eso es fascinante. Entonces, ¿cómo se crea el embrión sintético de ratón?

La forma en que construimos estos modelos de embriones sintéticos en nuestro laboratorio es única. Desarrollamos este enfoque a través de la comprensión de cómo se construye el embrión en la vida natural, y usamos las lecciones del embrión para imitar ese proceso en el laboratorio en una placa de Petri. 

Así que usamos los tres tipos de células madre. Tratamos de ponerlos juntos en las proporciones adecuadas, crear el ambiente adecuado para que los tres tipos de células, y las células que surgirán de ellos, sean felices y deseen comunicarse entre sí. 

Eso es lo esencial: usar tres tipos de células, no uno, porque normalmente el desarrollo ocurre a través de interacciones entre tres tipos de células. Solamente un tipo de célula madre realmente construye el cuerpo, pero los otros dos son fuerzas de guía, un poco como una madre y un padre.

Nunca lo describí así antes, pero podría pensarlo de esta manera porque estos otros dos tipos de células brindan instrucciones e información de señalización, pero también construyen una especie de hogar para que el embrión sea nutrido.

Rebobinemos un poco. Este campo ha progresado mucho en los últimos años. ¿Puede decirme cuáles han sido los hitos realmente importantes en términos de progreso hacia la construcción de este modelo de embrión?

Tengo que decir dos hechos que son bien conocidos. Primero, es que las células madre embrionarias pueden mantenerse en cultivo y propagarse en cultivo indefinidamente. Este fue el descubrimiento de Martin Evans, quien obtuvo el Premio Nobel por ello. Sabíamos que si tomaba algunas de esas células y las juntaba con un embrión, podrían contribuir a los tejidos adultos.

Entonces sabíamos que las células madre tienen este potencial mágico. Pero lo que no sabíamos, y lo que fue un gran avance hace unos 10 años, era si seríamos capaces de construir embriones exclusivamente a partir de esas células, sin el embrión huésped. No fue como algo repentino, por supuesto, fue paso a paso. Pero la forma en que aprendimos cómo hacerlo fue observando primero cómo lo hace el embrión.

Hay una etapa de desarrollo que es muy temprana, llamada etapa de implantación del embrión, de la que sabemos muy poco, particularmente para los humanos. Los primeros días de desarrollo antes de esta etapa están bastante bien resueltos. Los tres tipos de células de los que hablé surgen dentro de estos primeros días. 

[Estos] modelos no solo son importantes para comprender la embriogénesis, sino también para comprender la génesis de tejidos particulares que construyen nuestros órganos adultos. Estamos tratando de identificar las reglas básicas que deben cumplirse.

Una vez formados estos tres tipos de células, comienzan a comunicarse entre sí. Pero no se sabía bien cómo se comunican, pues es el momento en que el embrión invade el cuerpo de la madre, durante el proceso llamado implantación. No pudimos imitar este proceso in vitro, por lo que no pudimos observarlo. Entonces, nuestro primer paso fue desarrollar una forma de cultivar embriones reales, ratones y humanos, a través de esa etapa. en el laboratorio.

Tan pronto como pudimos lograr eso, pudimos seguir las células, etiquetarlas y rastrearlas para identificar el momento en que se multiplican e interactúan entre sí. Cuando seguimos esos eventos, nos dimos cuenta de que ahora sabíamos lo suficiente como para poder imitar estos eventos con células madre que representan los tres tejidos. 

Fue un viaje, y el primer hito, el más importante, fue averiguar cómo lo hace el embrión. En particular, darse cuenta de que el embrión recibe instrucciones de los dos tejidos extraembrionarios. Hasta aquí, hemos construido cinco modelos añadiendo diferentes combinaciones de células extraembrionarias a las embrionarias. los primer modelo se publicó en 2014, y el último modelo fue de publicación reciente.

Cuéntame sobre este próximo paso. ¿Qué se ha conseguido con este nuevo modelo en cuanto a cuánto progresan los embriones y qué se puede ver en ellos? Y, ¿cómo se ven en comparación con un óvulo fertilizado que se convierte en un embrión?

El último modelo ahora se desarrolla hasta el momento en que se forman la cabeza, el corazón y los somitas (segmentos a lo largo de los ejes del cuerpo). Esto es increíble, porque no estábamos seguros de si estas estructuras similares a embriones serían lo suficientemente buenas para lograr estos hitos. Todos los progenitores del cerebro están ahí, y la estructura del corazón late y bombea sangre. 

Las lecciones del embrión temprano también pueden enseñarnos cómo rejuvenecer los tejidos, porque los tejidos embrionarios son tejidos jóvenes.

Entonces, ¿qué tan similares son a los embriones naturales? Son muy similares, pero no idénticos. Esto es muy interesante, porque luego puedes seguir el desarrollo de los modelos que son casi idénticos, y los que no lo son, para entender los principios básicos que tenemos que cumplir para que un determinado tipo de tejido u órgano sea perfecto.

Es por eso que esos modelos no solo son importantes para que comprendamos la embriogénesis, sino también para comprender la génesis de tejidos particulares que construyen nuestros órganos adultos. Estamos tratando de identificar las reglas básicas que deben cumplirse para que estos eventos se lleven a cabo correctamente. Puedes empezar a averiguar qué está pasando, y dado que estás permitiendo que el embrión se construya solo, puedes averiguar los mecanismos de ese proceso y cuándo fallan.

Hacia dónde podrían conducir los embriones sintéticos

Cuéntame un poco más sobre lo que tú, personalmente, quieres hacer con estos modelos. ¿Hay preguntas o desafíos particulares que desea abordar?

Mis principales intereses son dos. El número uno es entender cómo se crea la vida. Entonces, uso este modelo para tratar de entender realmente esta misteriosa fase de la vida cuando las células se comunican entre sí, por primera vez, para construir algo tan complejo como nosotros mismos. Pero este es también el momento en que la mayoría de los embarazos fracasan. Si podemos entender esto, podremos, en el futuro, ayudar a prevenir esas fallas. Esta es nuestra esperanza.

Es un poco como construir una casa, ¿verdad? No confías en los bloques de construcción para que se resuelvan solos.

Las lecciones del embrión temprano también pueden enseñarnos cómo rejuvenecer los tejidos, porque los tejidos embrionarios son tejidos jóvenes. Así que nos enseña a construir nuestros órganos y tejidos. Esperemos que el conocimiento de estos Los estudios, paso a paso, se utilizarán para el trasplante de órganos o la reparación de órganos en nuestros cuerpos adultos, cuando fallan.

¿Existen obstáculos, ya sean técnicos o en nuestra comprensión científica, que están frenando el desarrollo y uso de estos modelos?

Sí, las hay, principalmente en torno a la tecnología de creación de estructuras similares a embriones. Cuando juntamos estos tres tipos de células madre, confiamos en las fuerzas entre ellas para crear el embrión adecuado. A veces eso va bien, a veces eso no va bien. Vemos esta variabilidad de estructuras. Entonces, tendremos que desarrollar herramientas para controlar mejor estos eventos. 

Por ejemplo, en esta conferencia a la que asisto actualmente, pasé un tiempo hablando de optogenética con un colega. Usando la luz, puede estimular respuestas particulares de la célula. Entonces, ¿podemos usar estos enfoques optogenéticos para ayudarnos a guiar el proceso de autoorganización? 

¿Para guiar el proceso de qué manera?

Para diseñar eventos específicos. Por ejemplo, cuando pensamos en crear tejidos y órganos que puedan reemplazar a los dañados, para hacerlo de manera eficiente necesitaríamos entender cómo podemos diseñarlos. Es un poco como construir una casa, ¿verdad? No confías en los bloques de construcción para que se resuelvan solos. O, si un edificio no fuera perfecto, sería inaceptable. Nos gustaría guiar el proceso de construcción para dar control de calidad. 

Entonces, todavía no somos capaces de ser ingenieros o arquitectos. En cambio, estamos tratando de crear un entorno para que el embrión se construya a sí mismo y comprenda este proceso y lo siga, y lo ayude o lo perturbe. Pero todavía no estamos en el proceso de ingeniería de tejidos. La ingeniería de tejidos es muy, muy importante y será el futuro de los reemplazos de órganos. Muchos pacientes esperan trasplantes de hígado u otros órganos que están fallando, y esto es realmente trágico. Si podemos crear y reparar esos órganos utilizando el conocimiento que proviene de nuestros estudios, será absolutamente increíble. Lo que hacemos y lo que hacen muchos de mis colegas, la llamada bioingeniería de tejidos, es hacia dónde se dirigirá en el futuro.

Publicado el 30 de agosto de 2022