Invertir en oncología funcional

Invertir en oncología funcional

Sello de tiempo: 12 de abril de 2023 9:30 a. M.

“El poder de la terapia personalizada es que podamos decir más claramente a los pagadores, proveedores y pacientes: 'este medicamento no es para todos, pero es para usted'. Eso es extremadamente poderoso”. —John C. Lechleiter, Ph.D., ex presidente y director ejecutivo de Eli Lilly and Company, en comentarios publicados por La Coalición de Medicina Personalizada (PMC)

El paradigma de la medicina de precisión es poderoso, para los pacientes con cáncer y para todo el ecosistema oncológico. La FDA ha aprobado más de 50 medicamentos oncológicos dirigidos ("a medida" o "informados por el genoma") para uso clínico desde la década de 1990, y se han puesto en práctica con Creciente cobertura de pago del perfil genómico tumoral.. Esta ola de aprobaciones de terapias dirigidas comenzó con medicamentos de gran impacto como trastuzumab en 1998 para el cáncer de mama HER2+, imatinib en 2001 para la leucemia mieloide crónica y erlotinib en 2004 para el cáncer de pulmón avanzado con mutación de EGFR, y continúa hasta 2023 con una serie de aprobaciones recientes en solo el primer trimestre de este año, en indicaciones que van desde el linfoma hasta el cáncer colorrectal y los subtipos de cáncer de endometrio (reparación de errores deficientes o dMMR). El ritmo de la innovación terapéutica ha sido impresionante.

El problema de adecuación paciente <> terapia en oncología

Y, sin embargo, los pacientes y sus equipos de atención también se enfrentan a varias realidades duras. La tasa de respuesta mediana en todas las nuevas terapias oncológicas aprobadas en las últimas dos décadas es solo 41%, solo alrededor del 25% de todos los pacientes con cáncer son elegibles para terapias "informadas por el genoma" sobre la base de alteraciones del ADN en sus tumores, y el porcentaje de todos los pacientes con cáncer que realmente se beneficiarán de una terapia informada por el genoma aprobada es probablemente todavía por debajo del 15%.

En la práctica, el uso no indicado en la etiqueta continúa creciendo y las indicaciones para las terapias dirigidas existentes continúan expandiéndose. Pero para la mayoría de los pacientes con cáncer, no tenemos forma de saber si responderán a una terapia dada... hasta después de que realmente la reciban.

Para la mayoría de los pacientes con cáncer, no tenemos forma de saber si responderán a una terapia determinada... hasta después de recibir la terapia.

Póngase hoy mismo en el lugar de un paciente con cáncer en etapa avanzada. Es posible que haya escuchado que se han desarrollado muchos medicamentos nuevos contra el cáncer: una gran noticia, pero tiene un número limitado de tiros a puerta y solo le importan los medicamentos que realmente funcionarán para usted. Para saber si ciertos medicamentos podrían funcionar para usted, su oncólogo puede ofrecerle un perfil genético completo (CGP) de su tumor, pero hay una probabilidad de >75% de que no se encuentre nada procesable para usted en esa prueba. Supongamos que usted es uno de los 3 de cada 4 pacientes en los que la secuenciación del ADN no indica una opción de tratamiento específica. Te quedas pensando: ¿mi cáncer no tiene también un talón de Aquiles? ¿Podría uno de esos medicamentos dirigidos contra el cáncer recientemente aprobados ser funcional contra mi tumor? ¿Cómo podríamos averiguarlo, de forma rápida y precisa, para que no tenga que perder el tiempo probando terapias que no funcionan?

Esto también es un enigma para la comunidad oncológica en general. Por ejemplo, los oncólogos médicos a menudo eligen entre dos o más opciones de tratamiento que pueden tener pruebas de respaldo similares a escala de población, pero que pueden tener una eficacia muy diferente entre pacientes individuales. Los pagadores, o las compañías de seguros, a menudo asumen el costo de las terapias que se prueban empíricamente durante varios meses, solo para luego enterarse de que el paciente puede no haber recibido ningún beneficio en absoluto o, lo que es peor, experimentó toxicidades (costosas). Y para las compañías biofarmacéuticas en busca de nuevos medicamentos contra el cáncer, estratificar a los pacientes por su probabilidad de respuesta es un factor de cambio en el desarrollo clínico, ya que reduce tanto el tiempo como el costo para llevar nuevas terapias a los pacientes.

En resumen, desde todas las perspectivas, todavía tenemos un problema desconcertante de correspondencia paciente <> terapia en oncología. Y este 'problema' solo empeora a medida que el arsenal de terapias dirigidas continúa creciendo. ¿Qué pasaría si pudiera convertirse en una gran oportunidad?

Todavía tenemos un molesto problema de correspondencia entre paciente y terapia en oncología.

Construyendo la plataforma de datos para un futuro funcional

Si la investigación oncológica traslacional nos ha enseñado algo en las últimas décadas, es que el cáncer es creativo. Las células cancerosas pueden encontrar formas de cooptar la función normal y explotar las vías de muchas maneras diversas para su beneficio. Y como hemos aprendido, estos mecanismos no siempre están codificados en cambios en el ADN; pueden manifestarse en cambios epigenéticos, cambios en el nivel de ARN, cambios en el empalme, cambios en la conformación de proteínas, y la lista continúa. Como tal, si bien es decepcionante que la secuenciación del ADN del tumor solo ofrezca claridad procesable a 1 de cada 4 pacientes, no es fundamentalmente sorprendente.

¿Qué pasaría si pudiéramos sondear el verdadero función del gen (frente a la secuencia del gen sola) de diferentes dianas en las células tumorales de un paciente? ¿Qué pasaría si pudiéramos encontrar los talones de Aquiles funcionales del propio cáncer de cada paciente, antes de prescribir la terapia? Si bien muchos equipos han construido varios ex vivo (fuera del cuerpo) ensayos de diagnóstico en los que las células tumorales se exponen a un panel de medicamentos, ninguno se usa en la práctica de rutina hoy en día, y pocos han ofrecido una visión mecánica de la rutas funcionales precisas del que puede depender el tumor de un paciente.

Entra en Función Oncología. El equipo está construyendo la primera plataforma de datos de oncología funcional del mundo real, un conjunto de datos en constante crecimiento y evolución de células cancerosas primarias de pacientes que se han perfilado ampliamente para identificar dependencias funcionales específicas del paciente: genes, proteínas y vías a las que los pacientes Los tumores individuales son adictos. Si pudiéramos conocer esta información sobre el cáncer de cada paciente, en el momento adecuado de su recorrido clínico, las oportunidades emergentes serían infinitas. El 'problema' de demasiadas terapias dirigidas disponibles de repente se convierte en una oportunidad: el perfil funcional podría impulsar la selección de terapias personalizadas en la clínica, la readaptación inteligente y la utilización no autorizada de muchos medicamentos ya aprobados, y un desarrollo preclínico y clínico más inteligente de nuevos medicamentos oncológicos en nuestra industria.

El equipo está construyendo la primera plataforma de datos de oncología funcional del mundo real.

CRISPR ataca de nuevo

Entonces, ¿cómo aprende Function Oncology las dependencias funcionales del tumor de un paciente? Para empezar, están aprovechando las herramientas CRISPR de una manera muy creativa. La tecnología CRISPR ha tomado por asalto el mundo biológico e incluso la ciencia popular durante la última década, generando una ola de emocionantes medicina programable empresas, la creación de numerosas empresas de plataforma biotecnológica, y incluso un premio nobel.

Pero como saben muchos en el mundo académico y biofarmacéutico, algunos de los impactos más transformadores de las capacidades de CRISPR se han sentido en la investigación preclínica: la capacidad de perturbar (noquear, amortiguar o incluso activar) la función de un solo gen en células con un trasfondo genético conocido cambia las reglas del juego, porque puede imitar de cerca (“fenocopiar”) lo que un medicamento terapéutico podría intentar hacer. Las pantallas genómicas funcionales CRISPR (perturbaciones en un gran panel de genes para identificar objetivos o modificadores genéticos novedosos) ahora son una capacidad de vanguardia en muchas compañías de biotecnología modernas, pero Function Oncology está dando varios pasos más allá: en células cancerosas primarias de pacientes, por diagnóstico y uso clínico en el mundo real. Como me explicaron los fundadores de Function Oncology, a veces CRISPR es la terapia, pero aquí, quizás CRISPR pueda ayudarnos a elegir la terapia adecuada para los pacientes adecuados. Encontramos esta visión, una nueva versión de un 'futuro diseñado biológicamente', inspiradora.

El equipo de FxOnc: gemelos, tecnólogos, incansablemente centrados en el paciente

Un antiguo colega de Flatiron/Foundation Medicine, Alex Parker, nos presentó por primera vez a los fundadores de Function Oncology (FxOnc). Mencionó al equipo con un suspenso "... Tengo la sensación de que realmente disfrutarás charlando con ellos". Como sugieren nuestras sonrisas a continuación (¡un recuerdo del día en que acordamos trabajar juntos!), esto resultó ser muy cierto.

Srinath y Hari, ambos médicos científicos MD/PhD, son una especie de colaboradores de toda la vida, ¡hermanos gemelos! ) en San Diego antes de comenzar Function Oncology. Aportan una combinación única de familiaridad y experiencia en medicina clínica, ciencia básica e investigación y desarrollo terapéutico. Al igual que muchos de nuestros mejores equipos de empresas emergentes, son rudimentarios pero también rigurosos, ambiciosos e incansablemente centrados en el paciente.

Aquí está la multiplicación masiva de la cantidad de pacientes con cáncer a quienes nuestras terapias pueden ofrecer esperanza. Nos sentimos honrados de asociarnos con el equipo de Function Oncology en su misión de promover un nuevo paradigma de oncología personalizada.

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