Investeerimine funktsionaalsesse onkoloogiasse

Taasavaldanud Platon

järgijaid: 0

"Kohandatud teraapia võimsus seisneb selles, et saame maksjatele, pakkujatele ja patsientidele selgemalt öelda: "See ravim ei ole mõeldud kõigile, kuid see on teie jaoks." See on tohutult võimas." — John C. Lechleiter, Ph.D, Eli Lilly and Company endine esimees, president ja tegevjuht, avaldatud kommentaarides Personaliseeritud meditsiini koalitsioon (PMC)

Täppismeditsiini paradigma on võimas – vähihaigete ja kogu onkoloogilise ökosüsteemi jaoks. Alates 50. aastatest on FDA kliiniliseks kasutamiseks heaks kiitnud üle 1990 sihipärase („kohandatud“ või „genoomipõhise“) onkoloogilise ravimi ning need on praktikas kasutusele võetud kasvaja genoomse profiili koostamise kasvav tasuline katvus. See sihipärase ravi heakskiitmise laine sai alguse sügavalt mõjuvatest ravimitest, nagu trastuzumab 1998. aastal HER2+ rinnavähi, imatiniib 2001. aastal kroonilise müeloidse leukeemia raviks ja erlotiniib 2004. aastal kaugelearenenud EGFR-i mutantse kopsuvähi raviks – ja jätkub 2023. aastani. seeria hiljutisi kinnitusi vaid selle aasta esimeses kvartalis, näidustuste puhul alates lümfoomist kuni kolorektaalvähini kuni endomeetriumi vähi alatüüpideni (mittevastavuse parandamise puudulikkusega või dMMR). Terapeutiliste uuenduste tempo on olnud hingemattev.

Patsiendi <> teraapia sobitamise probleem onkoloogias

Siiski seisavad patsiendid ja nende hooldusmeeskonnad silmitsi mitme karmi reaalsusega. Kõigi viimase kahe aastakümne jooksul heakskiidetud uute onkoloogiliste ravimeetodite keskmine ravivastuse määr on ainult 41%, ainult umbes 25% kõigist vähipatsientidest on nende kasvajate DNA muutuste põhjal sobilikud genoomipõhisele ravile ja kõigi vähipatsientide protsent, kes saavad tegelikult kasu heakskiidetud genoomipõhisest ravist, on tõenäoliselt ikka alla 15%.

Praktikas kasvab märgistuseväline kasutamine jätkuvalt ja olemasolevate sihtravi näidustused laienevad. Kuid enamiku vähipatsientide puhul ei saa me teada, kas nad reageerivad antud ravile … kuni pärast seda, kui nad on tegelikult ravi saanud.

Enamiku vähipatsientide puhul ei ole meil mingit võimalust teada, kas nad reageerivad antud ravile … kuni pärast seda, kui nad on tegelikult ravi saanud.

Asetage end juba täna kaugelearenenud vähihaige olukorda. Võib-olla olete kuulnud, et on välja töötatud palju uusi vähiravimeid – see on suurepärane uudis, kuid teil on piiratud arv väravalööke ja hoolite ainult nendest ravimitest, mis teie jaoks tegelikult mõjuvad. Et teada saada, kas teatud ravimid võivad teie jaoks toimida, võib teie onkoloog pakkuda teie kasvaja põhjalikku geneetilist profiili (CGP), kuid on >75% tõenäosus, et selle testiga ei leita midagi teie jaoks sobivat. Oletame, et olete üks kolmest neljast patsiendist, kelle DNA sekveneerimine ei viita konkreetsele ravivalikule. Jääte mõtlema: kas minu vähil pole ka Achilleuse kand? Kas üks neist äsja heaks kiidetud sihipärastest vähiravimitest võib minu kasvaja vastu toimida? Kuidas saaksime seda kiiresti ja täpselt teada saada, et ma ei peaks raiskama aega ebaefektiivsete ravimeetodite proovimisele?

See on mõistatus ka laiemale onkoloogiakogukonnale. Näiteks valivad meditsiinilised onkoloogid sageli kahe või enama ravivõimaluse vahel, millel võivad olla populatsioonis sarnased tõendid, kuid mille tõhusus võib üksikutel patsientidel olla metsikult erinev. Maksjad või kindlustusseltsid kannavad sageli mitme kuu jooksul empiiriliselt proovitud ravi kulud, et hiljem teada saada, et patsient ei pruugi olla üldse kasu saanud või, mis veelgi hullem, kogenud (kulukaid) mürgistusi. Uute vähiravimite jahtivate biofarmaatsiaettevõtete jaoks on patsientide kihistamine nende ravivastuse tõenäosuse järgi kliinilise arengu mängumuutus, mis vähendab nii aega kui ka kulusid, et tuua patsientidele uusi ravimeetodeid.

Lühidalt, igast vaatenurgast on meil onkoloogias endiselt piinav patsientide <> teraapia sobitamise probleem. Ja see "probleem" ainult süveneb, kuna sihipärase ravi arsenal kasvab. Mis siis, kui sellest saaks hoopis tohutu võimalus?

Meil on onkoloogias endiselt piinav patsientide <> teraapia sobitamise probleem.

Andmeplatvormi loomine funktsionaalse tuleviku jaoks

Kui translatiivsed onkoloogilised uuringud on meile viimaste aastakümnete jooksul midagi õpetanud, siis see, et vähk on loominguline. Vähirakud võivad leida viise normaalse funktsiooni koopteerimiseks ja radade kasutamiseks nii mitmel erineval viisil. Ja nagu oleme õppinud, ei ole need mehhanismid alati DNA muutustes kodeeritud – need võivad avalduda epigeneetilistes muutustes, RNA taseme muutustes, splaissimise muutustes, valgu konformatsioonimuutustes ja loetelu jätkub. Sellisena, kuigi on pettumus, et kasvaja DNA järjestamine pakub teostatavat selgust ainult 1 patsiendile 4-st, pole see põhimõtteliselt üllatav.

Mis siis, kui saaksime tegelikku uurida geeni funktsioon (vs. geenijärjestus üksi) erinevate sihtmärkide kohta patsiendi kasvajarakkudes? Mis siis, kui leiaksime enne ravi määramist iga patsiendi enda vähi funktsionaalsed Achilleuse kanna(d)? Kuigi paljud meeskonnad on ehitanud erinevaid ex vivo (kehavälised) diagnostilised testid, milles kasvajarakud puutuvad kokku ravimite paneeliga, tänapäeval ei kasutata ühtegi tavapraktikas ja vähesed on pakkunud mehhaanilist ülevaadet täpsed funktsionaalsed teed millest patsiendi kasvaja võib sõltuda.

Sisestage funktsioon Onkoloogia. Meeskond loob kõigi aegade esimest reaalset funktsionaalset onkoloogia andmeplatvormi, pidevalt kasvavat ja arenevat esmaste patsiendi vähirakkude andmekogumit, mis on laialdaselt profileeritud, et tuvastada patsiendi spetsiifilised funktsionaalsed sõltuvused: geenid, valgud ja teed, kuhu patsiendid jõuavad. üksikud kasvajad on sõltuvuses. Kui me saaksime teada seda teavet iga patsiendi vähi kohta õigel ajal nende kliinilise teekonna jooksul, on esilekerkivad võimalused lõputud. Liiga paljude saadaolevate sihipäraste ravimeetodite „probleemist” saab ootamatult võimalus: funktsionaalne profiilide koostamine võib viia kliinikus isikupärastatud ravivaliku, paljude juba heakskiidetud ravimite intelligentse ümberehitamise ja märgistusevälise kasutamise ning arukama prekliinilise ja kliinilise arengu. uudsed onkoloogilised ravimid kogu meie tööstuses.

Meeskond loob kõigi aegade esimest reaalset funktsionaalset onkoloogiaandmete platvormi.

CRISPR lööb uuesti

Niisiis, kuidas Function Oncology õpib patsiendi kasvaja funktsionaalseid sõltuvusi? Alustuseks kasutavad nad CRISPR-i tööriistu väga loominguliselt. CRISPR-tehnoloogia on viimasel kümnendil tormiliselt haaranud biomaailma ja isegi populaarteaduse, tekitades põneva laine programmeeritav meditsiin ettevõtted, arvukate biotehnoloogiaplatvormi ettevõtete loomine ja isegi Nobeli preemia.

Kuid nagu paljud nii akadeemilised ringkonnad kui ka biofarmakas teavad, on CRISPR-i võimaluste kõige transformatiivsemaid mõjusid tegelikult tunda ka eelkliinilistes uuringutes: võime häirida (välja lüüa, summutada või isegi aktiveerida) ühe geeni funktsiooni rakkudes. teadaolev geneetiline taust on mängu muutja, sest see võib täpselt jäljendada ("fenokoopia") seda, mida terapeutiline ravim võib teha. CRISPR-i funktsionaalsed genoomseekraanid – häired suures geenipaneelis, et tuvastada uudseid geenisihtmärke või modifikaatoreid – on nüüdseks paljude kaasaegsete biotehnoloogiaettevõtete tipptasemel võimalus, kuid Function Oncology astub seda mitu sammu edasi: esmaste patsiendi vähirakkudesse, reaalne diagnostika ja kliiniline kasutamine. Nagu Function Oncology asutajad mulle selgitasid, on mõnikord teraapiaks CRISPR, kuid siin võib CRISPR aidata meil valida õigetele patsientidele õige ravi. Leidsime, et see visioon – uus nägemus „bioloogiliselt kujundatud tulevikust” – on inspireeriv.

FxOnci meeskond: kaksikud, tehnoloogid, väsimatult patsiendikesksed

Endine Flatironi / Foundation Medicine'i kolleeg Alex Parker tutvustas meile esmalt Function Oncology (FxOnc) asutajaid. Ta mainis meeskonda pingelise lausega: "... Mul on tunne, et teile meeldib nendega vestelda." Nagu meie allolevad naeratused viitavad (mälestus päevast, mil leppisime kokku koostööd tegema!), osutus see nii tõeks.

Srinath ja Hari, mõlemad MD/PhD arstiteadlased, on omamoodi eluaegsed kaastöötajad – kaksikvennad! – ning kõik kolm asutajat Srinath, Hari ja Christian olid aastaid koos töötanud Novartise Uurimisfondi genoomikainstituudi (GNF) uurijate ja juhtidena. ) San Diegos enne Function Oncology alustamist. Need toovad ainulaadse kombinatsiooni kliinilise meditsiini, alusteaduste ning terapeutilise uurimis- ja arendustegevuse tundmisest ja asjatundlikkusest. Nagu paljud meie parimad idufirmade meeskonnad, on ka nemad karmid, kuid samas ka ranged, ambitsioonikad ja väsimatult kannatlikud.

Selle eesmärk on massiliselt mitmekordistada vähihaigete arvu, kellele meie ravimeetodid võivad lootust pakkuda. Meil on au olla partneriks Function Oncology meeskonnaga nende missioonil edendada uut isikupärastatud onkoloogia paradigmat.

***

Siin väljendatud seisukohad on tsiteeritud AH Capital Management, LLC (“a16z”) üksikute töötajate seisukohad, mitte a16z ega tema sidusettevõtete seisukohad. Teatud siin sisalduv teave on saadud kolmandate osapoolte allikatest, sealhulgas a16z hallatavate fondide portfelliettevõtetelt. Kuigi a16z on võetud usaldusväärsetest allikatest, ei ole a16z sellist teavet sõltumatult kontrollinud ega kinnita teabe püsivat täpsust ega selle sobivust antud olukorras. Lisaks võib see sisu sisaldada kolmandate isikute reklaame; aXNUMXz ei ole selliseid reklaame üle vaadanud ega toeta neis sisalduvat reklaamisisu.

See sisu on esitatud ainult informatiivsel eesmärgil ja sellele ei tohiks tugineda kui juriidilisele, äri-, investeerimis- ega maksunõustamisele. Nendes küsimustes peaksite konsulteerima oma nõustajatega. Viited mis tahes väärtpaberitele või digitaalsetele varadele on illustratiivse tähendusega ega kujuta endast investeerimissoovitust ega investeerimisnõustamisteenuste pakkumist. Lisaks ei ole see sisu suunatud ega mõeldud kasutamiseks ühelegi investorile ega potentsiaalsetele investoritele ning sellele ei tohi mingil juhul tugineda, kui tehakse otsus investeerida a16z hallatavasse fondi. (A16z fondi investeerimise pakkumine tehakse ainult sellise fondi erainvesteeringute memorandumi, märkimislepingu ja muu asjakohase dokumentatsiooni alusel ning neid tuleks lugeda tervikuna.) Kõik mainitud, viidatud investeeringud või portfelliettevõtted või kirjeldatud ei esinda kõiki a16z hallatavatesse sõidukitesse tehtud investeeringuid ning ei saa olla kindlust, et investeeringud on tulusad või et teised tulevikus tehtavad investeeringud on sarnaste omaduste või tulemustega. Andreessen Horowitzi hallatavate fondide tehtud investeeringute loend (v.a investeeringud, mille kohta emitent ei ole andnud A16z-le luba avalikustada, samuti etteteatamata investeeringud avalikult kaubeldavatesse digitaalvaradesse) on saadaval aadressil https://a16z.com/investments /.

Siin esitatud diagrammid ja graafikud on üksnes informatiivsel eesmärgil ja neile ei tohiks investeerimisotsuse tegemisel tugineda. Varasemad tulemused ei näita tulevasi tulemusi. Sisu räägib ainult märgitud kuupäeva seisuga. Kõik nendes materjalides väljendatud prognoosid, hinnangud, prognoosid, eesmärgid, väljavaated ja/või arvamused võivad muutuda ilma ette teatamata ning võivad erineda või olla vastuolus teiste väljendatud arvamustega. Olulist lisateavet leiate aadressilt https://a16z.com/disclosures.