Sügav aju stimulatsioon (DBS), mille käigus ajju implanteeritud elektroodid edastavad elektrilisi impulsse konkreetsetele sihtmärkidele, on tõhus kliiniline ravi mitme neuroloogilise seisundi korral. DBS-i kasutatakse praegu liikumishäirete, nagu Parkinsoni tõbi, essentsiaalne treemor ja düstoonia, ning ka selliste seisundite nagu epilepsia ja obsessiiv-kompulsiivne häire raviks. Ravi nõuab aga stimulatsioonielektroodide sisestamiseks ajuoperatsiooni, mis võib põhjustada mitmeid kõrvaltoimeid.
Invasiivse kirurgia vajaduse kõrvaldamiseks otsustasid Pohangi teadus- ja tehnoloogiaülikooli teadlased (POSTECH) töötavad Koreas välja mitteinvasiivse närvistimulatsiooni strateegia, mis põhineb piesoelektrilistel nanoosakestel. Nanoosakesed täidavad kahte funktsiooni – hematoentsefaalbarjääri (BBB) mööduvat avamist ja dopamiini vabanemise stimuleerimist – mõlemat kontrollib väliselt rakendatud fokuseeritud ultraheli.
Piesoelektrilised nanoosakesed pakuvad huvi närvistimulaatoritena, kuna vastusena välistele stiimulitele, nagu näiteks ultraheli, deformeeruvad ja annavad alalisvoolu. Teadlased teevad ettepaneku, et seda voolu saaks seejärel kasutada dopamiinergiliste neuronite stimuleerimiseks neurotransmitterite vabastamiseks.
Üks peamisi väljakutseid on nanoosakeste ajju toimetamine, täpsemalt, kuidas need BBB-st läbi viia. Selle saavutamiseks pöördusid teadlased lämmastikoksiidi (NO) poole, mis on väga reaktsioonivõimeline molekul, mis näitab BBB häireid. Nad kavandasid multifunktsionaalse süsteemi, mida on kirjeldatud aastal Looduse biomeditsiinitehnika, mis sisaldab baariumtitanaadi nanoosakest, mis on kaetud NO-d vabastava BNN6 ja polüdopamiiniga (pDA). Vastuseks ultrahelile peaksid need nanoosakesed tekitama nii NO kui ka alalisvoolu.
Nende lähenemisviisi testimiseks juht autor Võitis Jong Kim ja kolleegid uurisid kõigepealt nanoosakeste võimet vabastada NO. Vastuseks 5-sekundilisele suure intensiivsusega fokusseeritud ultrahelile (HIFU) vabastasid nanoosakesed koheselt NO. Nad hindasid ka piesoelektrilist käitumist, kasutades plaastriklambri seadistust. Kui lahustil ilma pDA-ga kaetud nanoosakesteta voolu naelu ei ilmnenud, siis nanoosakeste juuresolekul täheldati iseloomulikke voolu naelu, mille intensiivsus oli proportsionaalne ultraheli intensiivsusega.
Eeldatakse, et DBS stimuleerib närvisüsteemi elektriliselt, avades Ca2+ lähedalasuvate neuronite kanaleid ja seejärel kiirendades neurotransmitterite vabanemist sünapsis. Uurimaks, kas nanoosakeste tekitatud vool võib pakkuda sarnast närvistimulatsiooni, jälgis meeskond Ca2+ neuronilaadsete rakkude dünaamika. Intratsellulaarne Ca2+ kontsentratsioon suurenes märkimisväärselt rakkudes, mis said nii nanoosakesi kui ka ultraheli, samas kui ultraheli või nanoosakesed üksi ei avaldanud mingit mõju.
Ultraheli stimuleeritud nanoosakestega töödeldud rakud suurendasid ka dopamiini ekstratsellulaarset kontsentratsiooni, mis näitab Ca2+ sissevoolu vahendatud neurotransmitterite vabanemine. Jällegi ei täheldatud olulist muutust ei ultraheli ega nanoosakeste kasutamisel. Katsed, milles kasutati mittepiesoelektrilisi nanoosakesi, näitasid Ca ebaolulisi muutusi2+ sissevool ja neurotransmitterite vabanemine, mis näitab, et need mõjud tekivad peamiselt vastusena piesoelektrilisele stimulatsioonile.
Järgmisena viisid teadlased läbi rea in vivo uuringud. NO-vahendatud BBB avanemise uurimiseks süstisid nad hiirtele intravenoosselt NO-d vabastavaid piesoelektrilisi nanoosakesi ja seejärel rakendasid ultraheli juhtimisel HIFU-d aju sihitud kohtadele.
Kaks tundi pärast süstimist näitas transmissioonelektronmikroskoopia loomade ajudesse kogunenud märkimisväärselt suuremaid nanoosakeste koguseid võrreldes kontrollrühmadega, mis näitab, et NO vabanemine häiris ajutiselt BBB tihedaid ühendusi. Uurijad näitasid ka, et 2 tundi pärast HIFU manustamist ei olnud BBB enam läbilaskev, kinnitades, et NO-vahendatud BBB häire on vaid ajutine.
Lõpuks hindas meeskond nanoosakeste terapeutilist toimet, kasutades Parkinsoni tõve hiiremudelit. Hiirtele süstiti nanoosakesi, millele järgnes mitmekordne HIFU kasutamine subtalamuse tuumas (USA Toidu- ja Ravimiameti poolt heaks kiidetud DBS-i sihtimiskoht), et taastada ajus dopamiini tase.
Ultraheli juhitud nanoosakesi kasutav DBS parandas loomade käitumuslikke funktsioone, sealhulgas motoorset koordinatsiooni ja liikumisaktiivsust. Hiirte motoorne funktsioon paranes järk-järgult 10 päeva jooksul igapäevase HIFU-stimulatsiooniga, kusjuures lokomotoorne aktiivsus oli peaaegu taastunud 16. päevaks. Töörühm oletab, et piesoelektrilised nanoosakesed kutsusid esile neurotransmitterite vabanemise, mis leevendas märkimisväärselt Parkinsoni tõve sümptomeid ilma märkimisväärset toksilisust põhjustamata. .
Isikupärastatud ajustimulatsioon võib ravida ravimatut depressiooni
"Loodame, et ultrahelile reageerivaid NO-d vabastavaid piesoelektrilisi nanoosakesi saab edasi arendada minimaalselt invasiivseteks terapeutilisteks lähenemisviisideks neurodegeneratiivsete haiguste raviks," järeldavad nad.
Rühm kasutab nüüd fundamentaalseid uuringuid, et teha kindlaks NO-vahendatud BBB avanemise aluseks olevad mehhanismid. "Arendame välja ka järgmise põlvkonna NO-moduleerivaid materjale, et maksimeerida nende kliinilist kasutamist, minimeerides samal ajal nende soovimatud kõrvalmõjud," selgitab esimene autor. Taejeong Kim.
