Olete Keenias oma elupuhkusel, läbite safaril savanni ning reisijuht näitab teie paremal pool elevante ja vasakul lõvisid. Aastaid hiljem astute sisse oma kodulinna lillepoodi ja tunnete midagi sellist, nagu oleks maastikku täpiliste šakalapuude lilled. Kui silmad sulgete, kaob pood ja olete tagasi Land Roveris. Sügavalt sisse hingates naeratad õnneliku mälestuse peale.
Nüüd kerime tagasi. Olete Keenias oma elupuhkusel, läbite safaril savanni ning reisijuht näitab teie paremal pool elevante ja vasakul lõvisid. Silmanurgast märkad sõiduki järel liikuvat ninasarvikut. Järsku kihutab see teie poole ja giid karjub juhile, et see gaasi vajutaks. Kui teie adrenaliin kasvab, mõtlete: "Nii ma suren." Aastaid hiljem lillepoodi sisenedes paneb magus lillelõhn sind värisema.
"Teie aju seostab lõhna sisuliselt positiivsete või negatiivsete tunnetega," ütles Hao Li, Californias asuva Salki bioloogiliste uuringute instituudi järeldoktor. Need tunded ei ole ainult mäluga seotud; nad on osa sellest: aju määrab teabele emotsionaalse "valentsi", kui see seda kodeerib, lukustades kogemused heade või halbade mälestustena.
Ja nüüd me teame, kuidas aju seda teeb. Nagu Li ja tema meeskond teatas hiljuti in loodus, erinevuse naeratust esile kutsuvate mälestuste ja värinaid tekitavate mälestuste vahel teeb kindlaks väike peptiidimolekul, mida tuntakse neurotensiinina. Nad leidsid, et kui aju hindab hetkel uusi kogemusi, kohandavad neuronid oma neurotensiini vabanemist ja see nihe saadab sissetuleva teabe mööda erinevaid närviradasid, mis kodeeritakse positiivsete või negatiivsete mälestustena.
Avastus viitab sellele, et mälestuste loomisel võib aju kalduda asju kartlikult meeles pidama – see on evolutsiooniline veidrus, mis võis aidanud hoida meie esivanemaid ettevaatlikuna.
Tulemused "annavad meile märkimisväärse ülevaate sellest, kuidas me vastandlike emotsioonidega toime tuleme, " ütles Tomás Ryan, Dublini Trinity College'i neuroteadlane, kes ei osalenud uuringus. See "on tõsiselt proovile pannud minu enda mõtlemise, kui kaugele suudame aju vooluringide molekulaarset mõistmist edasi lükata."
Samuti avab see võimalused ärevuse, sõltuvuse ja muude neuropsühhiaatriliste seisundite bioloogiliste aluste uurimiseks, mis võivad mõnikord tekkida, kui mehhanismi häired põhjustavad "liiga negatiivset töötlemist", ütles Li. Teoreetiliselt võib mehhanismi sihtimine uute ravimite abil olla ravivõimalus.
"See on tõesti erakordne uuring", millel on sügav mõju hirmu ja ärevuse psühhiaatrilistele kontseptsioonidele. Wen Li, Florida osariigi ülikooli dotsent, kes uurib ärevushäirete bioloogiat ja ei osalenud uuringus.
Ohtlikud marjad
Neuroteadlased on veel kaugel sellest, et mõista täpselt, kuidas meie aju mälestusi kodeerib ja mäletab - või unustab need. Valentsi määramist peetakse siiski emotsionaalselt laetud mälestuste moodustamise protsessi oluliseks osaks.
Aju võime salvestada keskkonna näpunäiteid ja kogemusi heade või halbade mälestustena on ellujäämiseks ülioluline. Kui marja söömine teeb meid väga haigeks, väldime instinktiivselt seda marja ja kõike, mis pärast seda välja näeb. Kui marja söömine pakub maitsvat rahuldust, võime otsida rohkem. "Selleks, et küsida, kas läheneda või vältida stiimulit või objekti, peate teadma, kas asi on hea või halb," ütles Hao Li.
Mälestusi, mis seovad erinevaid ideid - nagu "marja" ja "haigus" või "nauding" - nimetatakse assotsiatiivseteks mälestusteks ja need on sageli emotsionaalselt laetud. Need moodustuvad väikeses mandlikujulises ajupiirkonnas, mida nimetatakse amygdalaks. Ehkki traditsiooniliselt tuntud kui aju "hirmukeskus", reageerib amygdala ka naudingule ja teistele emotsioonidele.
Üks mandelkeha osa, basolateraalne kompleks, seob keskkonnas olevad stiimulid positiivsete või negatiivsete tulemustega. Kuid kuni paar aastat tagasi, kui Massachusettsi Tehnoloogiainstituudi rühm neuroteadlase juhitud rühm, ei olnud selge, kuidas see seda teeb. Kay Tye avastasid hiirte basolateraalses mandelkehas midagi tähelepanuväärset, mida nad teatatud loodus aastal 2015 ja in Neuron aastal 2016.
Tye ja tema meeskond uurisid hiirte basolateraalset mandelkeha, mis õppisid seostama heli kas suhkruvee või kerge elektrilöögiga ja leidsid, et igal juhul tugevnesid ühendused erineva neuronirühmaga. Kui teadlased hiljem hiirtele heli mängisid, muutusid õpitud tasu või karistuse tõttu tugevdatud neuronid aktiivsemaks, näidates nende seotust sellega seotud mäluga.
Kuid Tye meeskond ei suutnud öelda, mis juhtis teavet õige neuronirühma poole. Mis tegutses lüliti operaatorina?
Ilmselge vastus oli dopamiin, neurotransmitter, mis on teadaolevalt oluline tasu ja karistuse õppimisel. Aga 2019 uuring näitas, et kuigi see "hea enesetunde" molekul võib emotsioone mälestustesse kodeerida, ei saanud see emotsioonile positiivset või negatiivset väärtust omistada.
Nii hakkas meeskond uurima geene, mida väljendati kahes piirkonnas, kus tekkisid positiivsed ja negatiivsed mälestused, ning tulemused pöörasid tähelepanu neuropeptiididele, väikestele multifunktsionaalsetele valkudele, mis võivad aeglaselt ja pidevalt tugevdada neuronite vahelisi sünaptilisi ühendusi. Nad leidsid, et ühel amygdala neuronitel oli rohkem neurotensiini retseptoreid kui teisel.
See leid oli julgustav, sest varasem töö näitas, et neurotensiin, napp molekul, mis on vaid 13 aminohapet pikk, osaleb tasu ja karistuse, sealhulgas hirmureaktsiooni töötlemises. Tye meeskond otsustas uurida, mis juhtuks, kui nad muudaksid neurotensiini kogust hiirte ajus.
Suure isiksusega väike molekul
Järgnes aastatepikkune hiire neuronite kirurgiline ja geneetiline manipuleerimine ning sellest tuleneva käitumise registreerimine. "Selleks ajaks, kui ma doktorikraadi lõpetasin, olin teinud vähemalt 1,000 operatsiooni," ütles Praneeth Namburi, mõlema paberi autor ja 2015. aasta lehe juht.
Selle aja jooksul kolis Tye oma kasvava labori üle riigi MIT-st Salki Instituuti. Namburi jäi MIT-i – nüüd uurib ta, kuidas tantsijad ja sportlased oma liigutustes emotsioone esindavad – ning Hao Li liitus Tye laboriga järeldoktorina, kogudes Namburi märkmeid. Pandeemia peatas projekti veelgi, kuid Hao Li jätkas seda, taotledes hädavajaliku personali staatust ja kolides põhimõtteliselt laborisse, mõnikord isegi magades. "Ma ei tea, kuidas ta nii motiveeritud püsis," ütles Tye.
Teadlased teadsid, et mandelkeha neuronid ei tooda neurotensiini, mistõttu tuli esmalt välja selgitada, kust peptiid pärineb. Aju skaneerides leidsid nad talamusest neuroneid, mis tootsid palju neurotensiini ja pistsid nende pikad aksonid amügdalasse.
Tye meeskond õpetas seejärel hiiri seostama tooni kas maiuse või šokiga. Nad leidsid, et neurotensiini tase tõusis mandelkehas pärast tasu õppimist ja langes pärast karistamist. Hiirte talamuse neuroneid geneetiliselt muutes suutsid nad kontrollida, kuidas ja millal neuronid neurotensiini vabastasid. Neurotensiini amügdalasse vabastanud neuronite aktiveerimine soodustas tasu õppimist, samas kui neurotensiini geenide väljalöömine tugevdas karistusõpet.
Samuti avastasid nad, et valentside määramine keskkonnamärkidele soodustab neile aktiivseid käitumuslikke reaktsioone. Kui teadlased takistasid mandelkehal talamuse neuronite väljalöömisega saada teavet positiivse või negatiivse valentsi kohta, olid hiired aeglasemad preemiate kogumisel; ähvardavates olukordades hiired pigem tardusid kui põgenesid.
Mis siis nende tulemuste järgi juhtuks, kui teie valentsi määramise süsteem puruneks – näiteks kui vihane ninasarvik teid laeb? "Sa hooliksid vaid pisut," ütles Tye. Teie ükskõiksus hetke suhtes jääks mällu. Ja kui leiate end hilisemas elus sarnasesse olukorda, ei inspireeriks teie mälu teid kiiresti põgenema, lisas ta.
Tõenäosus, et terve ajuring lülitub välja, on aga väike, ütles Tulane'i ülikooli ajuinstituudi professor Jeffrey Tasker. On tõenäolisem, et mutatsioonid või muud probleemid lihtsalt takistavad mehhanismi hästi töötamast, selle asemel, et valentsi ümber pöörata. "Mul oleks raske näha olukorda, kus keegi peaks laadivat tiigrit armastuseks," ütles ta.
Hao Li nõustus ja märkis, et ajus on tõenäoliselt tagavaramehhanismid, mis käivitavad preemiate ja karistuste tugevdamise isegi siis, kui esmane valentssüsteem ebaõnnestub. See oleks huvitav küsimus, mida edaspidises töös käsitleda, lisas ta.
Tasker märkis, et üks viis valentssüsteemi defektide uurimiseks võib olla väga harvade inimeste uurimine, kes ei teata oma hirmu tundmisest isegi olukordades, mida tavaliselt peetakse hirmutavaks. Seda mõju võivad avaldada mitmesugused aeg-ajalt esinevad seisundid ja vigastused, näiteks Urbach-Wiethe sündroom, mis võib põhjustada kaltsiumi ladestumist mandelkehas, mis summutab hirmureaktsiooni.
Aju on pessimist
Leiud on "päris suured, et edendada meie arusaamist ja mõtlemist hirmuahelast ja amygdala rollist," ütles Wen Li. Ta lisas, et me õpime rohkem selliste kemikaalide kohta nagu neurotensiin, mis on vähem tuntud kui dopamiin, kuid mängivad ajus olulist rolli.
Töö viitab võimalusele, et aju on vaikimisi pessimistlik, ütles Hao Li. Aju peab tootma ja vabastama neurotensiini, et saada teada hüvedest; karistuste tundmaõppimine võtab vähem tööd.
Täiendavad tõendid selle eelarvamuse kohta pärinevad hiirte reaktsioonist, kui nad esmakordselt õppeolukordadesse pandi. Enne kui nad teadsid, kas uued seosed on positiivsed või negatiivsed, vähenes neurotensiini vabanemine nende talamuse neuronitest. Teadlased oletavad, et uutele stiimulitele määratakse automaatselt negatiivsem valents, kuni nende kontekst on kindlam ja suudab need lunastada.
"Te reageerite negatiivsetele kogemustele rohkem kui positiivsetele," ütles Hao Li. Kui jääte peaaegu auto alla, mäletate seda tõenäoliselt väga kaua, kuid kui sööte midagi maitsvat, hääbub see mälestus tõenäoliselt mõne päevaga.
Ryan on selliste tõlgenduste laiendamisel inimestele ettevaatlikum. "Meil on tegemist laborihiirtega, kes on üles kasvanud väga-väga vaeses keskkonnas ja kellel on väga spetsiifiline geneetiline taust," ütles ta.
Siiski oleks tema sõnul huvitav tulevaste katsete käigus kindlaks teha, kas hirm on inimese aju tegelik vaikeseisund – ja kas see erineb erinevate liikide või isegi erineva elukogemuse ja stressitasemega indiviidide puhul.
Leiud on ka suurepärane näide aju integreerumisest, ütles Wen Li: Amygdala vajab talamust ja talamus vajab tõenäoliselt signaale mujalt. Ta ütles, et oleks huvitav teada, millised aju neuronid toidavad talamusele signaale.
A hiljutine uuring avaldatakse Nature Communications leidis, et ühte hirmumälu saab kodeerida rohkem kui ühte ajupiirkonda. Millised vooluringid on seotud, sõltub ilmselt mälust. Näiteks on neurotensiin tõenäoliselt vähem oluline selliste mälestuste kodeerimiseks, millega ei kaasne palju emotsioone, näiteks "deklaratiivsed" mälestused, mis tekivad sõnavara õppimisel.
Taskeri jaoks oli Tye uuringus leitud selge seos ühe molekuli, funktsiooni ja käitumise vahel väga muljetavaldav. "Harva on võimalik leida üks-ühele seost signaali ja käitumise või vooluringi ja funktsiooni vahel," ütles Tasker.
Neuropsühhiaatrilised eesmärgid
Neurotensiini ja talamuse neuronite rollide kargus valentsi määramisel võib muuta need ideaalseteks sihtmärkideks neuropsühhiaatriliste häirete raviks mõeldud ravimite jaoks. Teoreetiliselt, kui saate valentsi määramise parandada, võite haigust ravida, ütles Hao Li.
Ei ole selge, kas neurotensiini sihtmärgiks olevad terapeutilised ravimid võivad muuta juba moodustunud mälu valentsi. Kuid see on lootus, ütles Namburi.
Farmakoloogiliselt ei ole see lihtne. "Peptiididega on kurikuulsalt raske töötada," ütles Tasker, kuna need ei ületa hematoentsefaalbarjääri, mis isoleerib aju võõrkehade ja verekeemia kõikumiste eest. Kuid see pole võimatu ja sihipäraste ravimite väljatöötamine on valdkond, kus see valdkond liigub, ütles ta.
Meie arusaamis sellest, kuidas aju valentsi määrab, on endiselt olulisi lünki. Näiteks pole selge, milliste retseptoritega neurotensiin seostub amygdala neuronites, et valentslülitit pöörata. "See häirib mind, kuni see on täidetud," ütles Tye.
Liiga palju on veel teadmata ka selle kohta, kuidas probleemsed valentsiülesanded võivad põhjustada ärevust, sõltuvust või depressiooni, ütles Hao Li, kes määrati hiljuti Northwesterni ülikooli dotsendiks ja kavatseb mõnda neist küsimustest oma uues laboris edasi uurida. Lisaks neurotensiinile on ajus palju teisi neuropeptiide, mis on sekkumiste potentsiaalsed sihtmärgid, ütles Hao Li. Me lihtsalt ei tea, mida nad kõik teevad. Samuti on tal uudishimulik teada, kuidas aju reageeriks ebaselgemale olukorrale, kus polnud selge, kas kogemus oli hea või halb.
Need küsimused püsivad Hao Li ajus kaua pärast seda, kui ta asjad kokku pakkib ja ööseks koju läheb. Nüüd, kui ta teab, milline jutukas rakkude võrgustik tema ajus tunneb emotsioone, teeb ta sõpradega nalja selle üle, et tema aju pumpab neurotensiini välja või hoiab seda tagasi vastusena igale heale või halvale uudisele.
"On selge, et see on bioloogia, seda juhtub kõigiga," ütles ta. See "paneb mind paremini tundma, kui mul on halb tuju".
