Mitä synteettiset alkiot voivat tehdä ja mitä eivät voi tehdä nyt ja tulevaisuudessa

Magdalena Zernicka-Goetz on biologian ja biologisen tekniikan Bren-professori Kalifornian teknologiainstituutissa ja kantasolubiologian ja -kehityksen professori Cambridgen yliopistossa.

Tässä haastattelussa käsittelemme viimeaikaisia ​​edistysaskeleita teknologioissa, joiden avulla voimme luoda kantasolujen avulla alkion kaltaisia ​​rakenteita, joissa on aivot ja jopa sykkivä sydän astiassa. Tutkimme, kuinka nämä "synteettiset" alkiot rakennetaan ja niiden samankaltaisuuden rajoja hedelmöitetyistä munista kasvatettujen luonnollisten alkioiden kanssa. Hän selittää myös, kuinka ne voivat auttaa meitä ymmärtämään, miksi raskaudet epäonnistuvat, kuinka rakentaa elimiä tyhjästä ja jopa kuinka nuorentaa ikääntyvää kehoa. Mutta ensin hän paljastaa keskeisen näkemyksen, jonka ansiosta olemme voineet kasvattaa näitä alkiomalleja astiassa pidempään kuin koskaan ennen: että kehon muodostavat solut eivät pysty tekemään sitä yksin.

---

Mikä on synteettinen alkio ja mihin sitä voidaan käyttää?

TULEVAISUUS: Voitko aluksi selittää, mikä synteettinen alkio on?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Rehellisesti sanottuna en itse asiassa pidä siitä termistä paljoa. Se on hämmentävää, koska ihmiset ihmettelevät, mistä tämä on tehty? 

Mutta käytämme sitä, koska se on pikakuvake sanoa, että olemme syntetisoineet alkion kaltaisen rakenteen rakennuspaloista. Laboratoriossamme käytämme kolmenlaisia ​​rakennuspalikoita. Yksi rakennuspalikka heijastaa jokaisen solutyypin kantasolua, joka rakentaa aikuisen kehomme. Sitä kutsutaan alkion kantasoluksi. Ja kaksi muuta rakennuspalikoita ovat kantasoluja niin kutsuttuja alkionulkoisia rakenteita varten. Yksi niistä on kuuluisa, se on istukka. Tämä on se, joka yhdistää vauvan äidin kehoon, jonka kautta vauvaa ruokitaan. Toinen näistä alkion ulkopuolisista rakenteista on vähemmän kuuluisa, mutta sitä kutsutaan keltuaispussiksi. Se on eräänlainen säkki, jossa alkio kasvaa.

Yleisesti ottaen, mitä asioita saatamme haluta tehdä synteettisillä alkiomalleilla?

Joten esimerkiksi olemme osoittaneet, että näitä malleja voidaan käyttää tiettyjen geenien toiminnan ymmärtämiseen, jotka ovat kriittisiä joissakin kehitysvaiheissa. Tiedämme esimerkiksi, että on olemassa geeni, joka on tärkeä aivojen ja silmien kehitykselle. Mutta emme tiedä tarkalleen, kuinka se toimii todellisista hiiren alkiomalleista, koska emme voi seurata koko prosessia alusta loppuun niin tarkasti. Joten nyt voit käyttää alkion kantasoluja, joissa voit poistaa kyseisen geenin ja selvittää, missä kehitysvaiheessa tämä geeni on tärkeä ja miksi. Voit myös poistaa nämä geenit eri ajankohtina ja nähdä seuraukset. 

Se ei voi kasvaa ja kehittyä kuten me, mutta se voi antaa meille tärkeän käsityksen elämän palasista, jotka tällä hetkellä ovat täydellinen mysteeri.

Voimme myös tarkastella tietyn ympäristön tai tiettyjen metaboliittien roolia. Esimerkiksi raskaana olevia naisia ​​kehotetaan ottamaan foolihappoa, koska se edistää hermoston kehitystä. Mutta missä vaiheessa se tarkalleen on tärkeää, mitä tämä todella tekee? 

Onko mahdollista ymmärtää paremmin, miksi niin monet raskaudet päättyvät hyvin aikaisin, koska nämä mallit simuloivat samoja varhaisia ​​kehitysvaiheita? 

Kyllä ehdottomasti. On erittäin tärkeää ymmärtää, että suurin osa raskauksista epäonnistuu silloin, kun emme edes tiedä olevansa raskaana. Ensimmäiset kaksi kehitysviikkoa ovat erittäin hauraita, koska on suuria virstanpylväitä, jotka on saavutettava oikeaan aikaan. 

Ensinnäkin meidän on tuotettava kantasoluja näille kolmelle mainitsemilleni kudokselle, kahdelle alkion ulkopuoliselle ja yhdelle alkiokudokselle. Meidän on luotava ne oikealla tavalla, ja sitten näiden kudosten on oltava vuorovaikutuksessa toistensa kanssa. Mutta myös ajalla on väliä. Et voi pidentää raskautta esimerkiksi 15 kuukauteen. Tämä osoittaa, että tietyt virstanpylväät on saavutettava tiettyinä aikoina.

Vain yksi kantasolutyyppi todella rakentaa kehoa, mutta kaksi muuta ovat ohjaavia voimia, vähän kuin äiti ja isä.

Joten kun nämä kehityksen virstanpylväät eivät tapahdu oikein tai ne viivästyvät tai tapahtuvat liian aikaisin, alkiot keskeytetään. Tai kun kommunikaatio näiden kolmen solutyypin välillä on jotenkin epänormaalia tai sitä ei tapahdu ollenkaan, alkiot taas katkeavat. Siksi niin monet raskaudet epäonnistuvat. Joten nyt näiden mallien avulla voimme tutkia, kuinka voimme suojella vauvaa äidin kehossa. Se on toivo ja se on minulle erittäin tärkeä motivaatio. 

Haluan kuitenkin korostaa, että nyt puhumme synteettisistä hiiren alkiomalleista. Mutta ilmeisesti tämä on eräänlainen prototyyppi ihmisalkion kolmiulotteisten mallien rakentamiseen, mutta silloinkaan se ei todellakaan olisi ihmisalkio. Se ei voi kasvaa ja kehittyä kuten me, mutta se voi antaa meille tärkeän käsityksen elämän palasista, jotka tällä hetkellä ovat täydellinen mysteeri.

Joten missä olemme ihmisten synteettisten alkiomallien tai jopa ihmisalkioiden in vitro -viljelyn kanssa?

Ihmisalkiomalleja ei siis vielä ole olemassa. Tietääkseni ei ole vielä olemassa kokonaista alkion kaltaista rakennetta, joka on rakennettu ihmisen kantasoluista. Kun aloimme rakentaa kantasoluista johdettuja hiiren alkiomalleja, monet ihmiset kysyivät, miksi emme tee sitä ihmisen kantasoluilla, ja olen varma, että monet kollegani yrittävät rakentaa samanlaista mallia käyttämällä ihmisen kantasoluja. Mutta se ei ole triviaalia. Ensinnäkin ihmisen kantasolut ja hiiren kantasolut eivät kehity samalla tavalla. He tarvitsevat erilaiset olosuhteet säilyäkseen kulttuurissa. Varmistaaksemme todella, että osaamme tehdä sen, hiiren malli on prototyyppi. 

Siitä huolimatta monet ihmiset, mukaan lukien me, käyttävät ihmisen kantasoluja viljelmässä kolmiulotteisten kudosten tai alkioiden fragmenttien rakentamiseen. Niiden avulla ymmärrämme esimerkiksi, kuinka lapsivesi onkalo (suljettu pussi, joka sisältää lapsivettä) muodostuu. Pystymmekö korjaamaan sen kehitystä, kun se menee pieleen?

Mutta se on vain fragmentti ihmisalkiosta, malli kohdun seinämään istutuksen alkuvaiheessa. Tällä hetkellä voimme viljellä ihmisalkioita vain niin sanottuun päivään 14 asti, tämä on raja, jota emme voi ylittää. 

Alkion kaltaisten rakenteiden luominen laboratoriossa

Se on kiehtovaa. Joten miten luot hiiren synteettisen alkion?

Tapa, jolla rakennamme näitä synteettisiä alkiomalleja laboratoriossamme, on ainutlaatuinen. Kehitimme tämän lähestymistavan ymmärtämällä, kuinka alkio rakentaa itsensä luonnollisessa elämässä, ja käytämme alkion oppitunteja matkimaan tätä prosessia laboratoriossa petrimaljassa. 

Joten käytämme kolmenlaisia ​​kantasoluja. Yritämme koota ne oikeissa mittasuhteissa, luoda oikean ympäristön niin, että kolme solutyyppiä ja niistä syntyvät solut ovat onnellisia ja haluavat kommunikoida keskenään. 

Se on olennaista: käyttää kolmen tyyppisiä soluja – ei yhtä – koska normaalisti kehitys tapahtuu kolmen tyyppisten solujen välisen vuorovaikutuksen kautta. Vain yksi kantasolutyyppi todella rakentaa kehoa, mutta kaksi muuta ovat ohjaavia voimia, vähän kuin äiti ja isä.

En ole koskaan aiemmin kuvaillut sitä tällä tavalla, mutta voit ajatella asiaa tällä tavalla, koska nämä kaksi muuta solutyyppiä antavat ohjeita ja signalointitietoa, mutta ne myös rakentavat eräänlaisen kodin alkiolle ravinnoksi.

Kelataanpa hieman taaksepäin. Tämä ala on edistynyt paljon viime vuosina. Voitko kertoa minulle, mitkä ovat olleet todella tärkeitä maamerkkejä tämän alkiomallin rakentamisessa?

Minun on sanottava kaksi tosiasiaa, jotka ovat hyvin tiedossa. Ensinnäkin alkion kantasoluja voidaan säilyttää viljelmässä ja lisääntyä viljelmässä loputtomiin. Tämä oli Martin Evansin löytö, joka sai siitä Nobel-palkinnon. Tiesimme, että jos otat muutaman näistä soluista ja laitat ne yhteen alkion kanssa, ne voisivat osallistua aikuisten kudoksiin.

Joten tiesimme, että kantasoluilla on tämä maaginen potentiaali. Mutta mitä emme tienneet, ja mikä oli läpimurto noin 10 vuotta sitten, oli se, pystyisimmekö rakentamaan alkioita yksinomaan näistä soluista ilman isäntäalkiota. Se ei tietenkään ollut äkillistä, vaan askel askeleelta. Mutta tapa, jolla opimme tekemään sen, oli tarkkailla ensin, kuinka alkio tekee sen.

On olemassa hyvin varhainen kehitysvaihe, jota kutsutaan alkion istutusvaiheeksi, josta tiedämme hyvin vähän, erityisesti ihmisille. Ensimmäiset kehityspäivät ennen tätä vaihetta ovat melko hyvin hoidettuja. Kolme solutyyppiä, joista puhuin, syntyvät muutaman ensimmäisen päivän aikana. 

[Nämä] mallit eivät ole meille tärkeitä vain alkion synnyn ymmärtämiseksi, vaan myös tiettyjen kudosten synnyn ymmärtämiseksi, jotka rakentavat aikuisten elimiämme. Yritämme tunnistaa perussäännöt, jotka on täytettävä.

Kun nämä kolme solutyyppiä ovat muodostuneet, ne alkavat puhua toisilleen. Mutta kuinka he kommunikoivat, ei tiedetty hyvin, koska tämä on aika, jolloin alkio tunkeutuu äidin kehoon implantaatioprosessin aikana. Emme voineet jäljitellä tätä prosessia in vitro, joten emme voineet tarkkailla sitä. Joten ensimmäinen askeleemme oli kehittää tapa viljellä oikeita alkioita, hiirtä ja ihmisiä tämän vaiheen läpi laboratoriossa.

Heti kun pystyimme saavuttamaan sen, pystyimme seuraamaan soluja, merkitsemään niitä ja jäljittämään niitä tunnistaaksemme ajan, jolloin ne lisääntyvät ja ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa. Kun seurasimme näitä tapahtumia, ymmärsimme, että nyt tiesimme tarpeeksi voidaksemme matkia näitä tapahtumia kolmea kudosta edustavilla kantasoluilla. 

Se oli matka, ja ensimmäinen, tärkein virstanpylväs oli selvittää, kuinka alkio tekee sen. Erityisesti sen ymmärtäminen, että alkio ottaa ohjeita kahdesta alkion ulkopuolisesta kudoksesta. Niin kaukana, Olemme rakentaneet viisi mallia lisäämällä erilaisia ​​alkionulkoisten solujen yhdistelmiä alkion soluihin. The ensimmäinen malli julkaistiin vuonna 2014, ja viimeisin malli oli juuri julkaistu.

Kerro minulle tästä seuraavasta vaiheesta. Mitä tällä uudella mallilla on saavutettu sen suhteen, kuinka pitkälle alkiot edistyvät ja mitä voit nähdä niissä? Ja miltä ne näyttävät verrattuna hedelmöittyneeseen munasoluun, josta kehittyy alkio?

Viimeinen malli kehittyy nyt siihen hetkeen asti, kun pää, sydän ja somiitit (segmentit kehon akseleita pitkin) muodostuvat. Tämä on uskomatonta, koska emme olleet varmoja, olisivatko nämä alkion kaltaiset rakenteet tarpeeksi hyviä saavuttamaan nämä virstanpylväät. Kaikki aivojen kantasolut ovat siellä, ja sydämen rakenne lyö ja pumppaa verta. 

Varhaisen alkion opetukset voivat myös opettaa meille kudosten nuorentamista, koska alkion kudokset ovat nuoria kudoksia.

Joten kuinka samanlaisia ​​ne ovat luonnollisten alkioiden kanssa? Ne ovat hyvin samankaltaisia, mutta eivät identtisiä. Tämä on erittäin mielenkiintoista, koska silloin voit seurata niiden mallien kehitystä, jotka ovat lähes identtisiä ja jotka eivät ole, ymmärtääksesi perusperiaatteet, jotka meidän on täytettävä saadaksemme tietyntyyppisestä kudoksesta tai elimestä täydellisen.

Siksi nuo mallit eivät ole tärkeitä meille vain alkion synnyn ymmärtämiselle, vaan myös tiettyjen kudosten synnyn ymmärtämiselle, jotka rakentavat aikuisten elimiämme. Yritämme tunnistaa perussäännöt, jotka on täytettävä, jotta nämä tapahtumat voidaan toteuttaa kunnolla. Voit alkaa selvittää, mitä tapahtuu, ja koska annat alkion rakentaa itsensä, voit selvittää tämän prosessin mekanismit ja milloin ne menevät pieleen.

Mihin synteettiset alkiot voivat johtaa

Kerro minulle hieman enemmän siitä, mitä sinä henkilökohtaisesti haluat tehdä näillä malleilla. Onko sinulla erityisiä kysymyksiä tai haasteita, joihin haluat vastata?

Tärkeimmät kiinnostuksen kohteet ovat kaksijakoisia. Numero yksi on ymmärtää, miten elämä luodaan. Joten käytän tätä mallia yrittääkseni todella ymmärtää tätä mystistä elämänvaihetta, jolloin solut kommunikoivat toistensa kanssa ensimmäistä kertaa rakentaakseen jotain yhtä monimutkaista kuin me itse. Mutta tämä on myös aika, jolloin suurin osa raskauksista epäonnistuu. Jos ymmärrämme tämän, voisimme tulevaisuudessa auttaa estämään näitä epäonnistumisia. Tämä on toivomme.

Se on vähän kuin talon rakentaminen, eikö niin? Et luota rakennuspalikoihin selviytyäksesi itsestään.

Varhaisen alkion opetukset voivat myös opettaa meille kudosten nuorentamista, koska alkion kudokset ovat nuoria kudoksia. Joten se opettaa meille elinten ja kudosten rakentamista. Toivottavasti tietoa näistä tutkimuksia - askel askeleelta - käytetään elinten siirtoon tai elinten korjaamiseen aikuisten kehossamme, jos ne epäonnistuvat.

Onko olemassa teknisiä tai tieteellisen ymmärryksemme mukaan esteitä, jotka estävät näiden mallien kehittämisen ja käytön?

Kyllä, on olemassa, pääasiassa alkion kaltaisten rakenteiden luomisteknologian ympärillä. Kun yhdistämme nämä kolme kantasolutyyppiä, luotamme niiden välisiin voimiin oikean alkion luomiseksi. Joskus menee hyvin, joskus ei. Näemme tämän rakenteiden vaihtelun. Joten meidän on kehitettävä työkaluja näiden tapahtumien hallitsemiseksi paremmin. 

Esimerkiksi tässä konferenssissa, johon tällä hetkellä osallistun, käytin aikaa keskustelemalla optogenetiikasta kollegan kanssa. Valon avulla hän voi stimuloida solun tiettyjä reaktioita. Joten voimmeko käyttää näitä optogeneettisiä lähestymistapoja auttamaan meitä ohjaamaan itseorganisaatioprosessia? 

Millä tavalla ohjata prosessia?

Suunnitella tiettyjä tapahtumia. Kun esimerkiksi ajattelemme kudosten ja elinten luomista, jotka voivat korvata vaurioituneita, tehdäksemme sen tehokkaasti meidän on ymmärrettävä, kuinka voimme suunnitella niitä. Se on vähän kuin talon rakentaminen, eikö niin? Et luota rakennuspalikoihin selviytyäksesi itsestään. Tai jos rakennus ei olisi täydellinen, sitä ei voida hyväksyä. Haluamme ohjata rakennusprosessia laadunvalvontaan. 

Emme siis vielä pysty olemaan insinöörejä tai arkkitehtejä. Yritämme sen sijaan luoda ympäristön, jossa alkio voi rakentaa itsensä ja ymmärtää tämän prosessin ja seurata sitä sekä auttaa tai häiritä sitä. Mutta emme ole vielä kudostekniikan prosessissa. Kudostekniikka on erittäin, erittäin tärkeää, ja se tulee olemaan elinten korvaamisen tulevaisuus. Niin monet potilaat odottavat maksansiirtoja tai muita elimiä, jotka epäonnistuvat, ja tämä on todella traagista. Jos voimme luoda ja korjata nuo elimet käyttämällä opinnoistamme saatua tietoa, se on aivan uskomatonta. Se, mitä teemme ja mitä monet kollegani tekevät – niin sanottua kudosten biotekniikkaa – ovat sitä, mihin se menee tulevaisuudessa.

Julkaistu 30. elokuuta 2022