Neurodegeneratiiviset sairaudet, joille on tunnusomaista asteittainen aivotoiminnan menetys, johtuvat pääasiassa synaptisista menetyksistä ja hermosolujen kuolemasta keskushermostossa. Alzheimerin tauti (AD) on luultavasti yleisin dementiaan johtava hermoston rappeuma. AD:n etiologiaa ja patogeneesiä ei ymmärretä täysin, ja tehokkaat, sairautta modifioivat lääkehoidot puuttuvat.
Aikaisempi työ on osoittanut, että geneettiset, ympäristöön ja ikään liittyvät tekijät sekä energia-aineenvaihdunnan, autofagian ja synaptisen toiminnan muutokset vaikuttavat kaikki AD:n patogeneesiin. Tiedemiesten uusi tutkimus osoitteessa Scripps-tutkimus ja Massachusetts Institute of Technology (MIT) on löytänyt vihjeen molekyylin aiheuttajasta Alzheimerin. Tämä vihje voi myös selittää, miksi naisilla on suurempi riski saada tauti.
Tutkijat havaitsivat, että sairauteen kuolleiden naisten aivoissa oli huomattavasti suuremmat pitoisuudet C3-komplementtia, vaarallista tulehdusreaktioproteiinia, joka on muuttunut kemiallisesti. Lisäksi he osoittivat, että estrogeeni tyypillisesti suojaa tämän tyyppisen komplementin C3 muodostumiselta.
Tutkimuksen vanhempi kirjailija Stuart Lipton, MD, Ph.D., professori ja Step Family Foundationin valtuutettu puheenjohtaja Scripps Researchin molekyylilääketieteen laitokselta sanoi: "Uudet havainnot viittaavat siihen, että komplementtijärjestelmän komponentin kemiallinen modifiointi auttaa edistämään Alzheimerin tautia ja voi selittää ainakin osittain, miksi tauti vaikuttaa pääasiassa naisiin."
Liptonin laboratorio tutkii biokemiallisia ja molekyyliprosesseja, kuten proteiinin S-nitrosylaatiota, jotka johtavat komplementin C3 modifioituun versioon, joka voi olla syynä neurodegeneratiiviset sairaudet. Lipton ja hänen työtoverinsa löysivät ensimmäisenä tämän kemiallisen prosessin, joka tuottaa modifioitua "SNO-proteiinia", kun typpioksidiin (NO) liittyvä molekyyli kiinnittyy turvallisesti rikkiatomiin (S) tietyssä proteiinien aminohapossa. . Pienet atomiklusterit, kuten NO, muokkaavat usein proteiineja soluissa.
Nämä modifikaatiot tyypillisesti aktivoivat tai inaktivoivat kohdeproteiinin toimintoja. Teknisistä vaikeuksista johtuen S-nitrosylaatioon on kiinnitetty vähemmän huomiota kuin muihin proteiinimuunnelmiin. Silti Lipton olettaa, että näiden proteiinien "SNO-myrskyillä" voi olla merkittävä rooli Alzheimerin taudin ja muiden sairauksien kehittymisessä. neurodegeneratiiviset sairaudet.
Uusimmassa tutkimuksessa tutkijat mittasivat 40 kuoleman jälkeisessä ihmisessä muuttuneiden proteiinien määrän äly käyttämällä upouusia tekniikoita S-nitrosylaation tunnistamiseen. Aivot jaettiin tasan miesten ja naisten kesken, ja puolet tuli Alzheimerin tautiin kuolleilta ja toinen puoli ihmisiltä, jotka eivät olleet kuolleet.
Tutkijat löysivät 1,449 3 erillistä proteiinia, jotka oli S-nitrosyloitu näistä aivoista. Useimmat proteiinit, jotka on jo yhdistetty Alzheimerin tautiin, olivat useimmiten muunneltuja, mukaan lukien komplementti C3. Yllättäen naisten Alzheimerin taudin aivoissa oli S-nitrosyloitua C3:a (SNO-CXNUMX), joka oli yli kuusi kertaa korkeampi kuin miesten Alzheimerin taudin aivoissa.
Komplementtijärjestelmä on ihmisen immuunijärjestelmän vanhempi komponentti evoluution kannalta. "Komplementtikaskadi" käsittää ryhmän proteiineja, mukaan lukien C3, jotka voivat aktivoida toisiaan aiheuttaen tulehdusta. Yli 30 vuoden ajan tiedemiehet ovat tienneet, että neurologisesti terveisiin aivoihin verrattuna Alzheimerin taudin aivoissa on suurempi määrä komplementtiproteiineja ja muita tulehdusindikaattoreita.
Uusimmat tutkimukset ovat osoittaneet erityisesti, kuinka komplementtiproteiinit voivat saada aivoissa asuvat immuunisolut, jotka tunnetaan nimellä mikroglia, hajottamaan synapsseja. Näissä risteyksissä neuronien kommunikoida keskenään. Synapsien häviäminen on merkittävä korrelaatio Alzheimerin taudin kognitiivisen heikkenemisen kanssa, ja monet tutkijat olettavat nyt, että tämä synapsien tuhoava mekanismi ainakin osittain ohjaa sairausprosessia.
Miksi Alzheimerin tautia sairastavien naisten aivoissa olisi suurempi SNO-C3:n esiintyvyys? Tutkijat ehdottivat hypoteesia, jonka mukaan estrogeeni suojelee nimenomaisesti naisten aivoja C3S-nitrosylaatiolta ja että tämä suoja menetetään, kun estrogeenitasot laskevat jyrkästi vaihdevuosien myötä. On ollut pitkään todisteita siitä, että naishormoni estrogeenilla voi joissain olosuhteissa olla aivoja suojaavia vaikutuksia.
Tämä teoria vahvistettiin kokeilla, joissa käytettiin viljeltyjä ihmisen aivosoluja, jotka osoittivat, että SNO-C3 lisääntyy estrogeenin (-estradioli) tason laskiessa johtuen entsyymin aktivoinnista, joka tuottaa NO:ta aivosoluissa. Tämä SNO-C3:n nousu laukaisee synapsien hajoamisen mikroglian vaikutuksesta.
Tutkimuksen vanhempi kirjailija Stuart Lipton, MD, Ph.D. sanoi, "Siksi, miksi naiset sairastuvat todennäköisemmin Alzheimerin tautiin, on ollut pitkään mysteeri, mutta mielestäni tuloksemme ovat tärkeä palapelin pala, joka selittää mekaanisesti naisten lisääntyneen haavoittuvuuden heidän ikääntyessään."
"Mekanistinen näkemys naisten vallitsevuudesta Alzheimerin taudissa, joka perustuu C3:n poikkeavaan proteiinin S-nitrosylaatioon."
Lehden viite:
- Hongmei Yang et ai. Mekaaninen näkemys naisten vallitsevuudesta Alzheimerin taudissa, joka perustuu C3:n poikkeavaan proteiinin S-nitrosylaatioon. Tiede ennakot. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
