Geenien vaimentaminen alentaa kolesterolia hiirissä – geenimuokkauksia ei vaadita

Vain yhdellä pistoksella tiedemiehet ovat laskeneet kolesterolitasoja hiirissä. Hoito kesti ainakin puolet heidän elämästään.

Laukaus saattaa kuulostaa geenien muokkaamiselta, mutta sitä se ei ole. Sen sijaan se luottaa siihen nouseva menetelmä geneettisen toiminnan hallitsemiseksi-muuttamatta suoraan DNA-kirjaimia. "Epigeneettiseksi muokkaukseksi" kutsuttu tekniikka kohdistuu molekyylikoneistoon, joka kytkee geenit päälle tai pois.

Sen sijaan, että kirjoitettaisiin uudelleen geneettisiä kirjaimia, jotka voivat aiheuttaa tahattomia DNA-vaihtoja, epigeneettinen muokkaaminen voisi olla turvallisempaa, koska se jättää solun alkuperäiset DNA-sekvenssit koskemattomiksi. Tutkijat ovat pitkään katselleet menetelmää vaihtoehtona CRISPR-pohjaiselle muokkaamiselle geneettisen toiminnan hallitsemiseksi. Mutta toistaiseksi sen on osoitettu toimivan vain petrimaljoissa kasvatetuissa soluissa.

Uusi tutkimus, julkaistu tällä viikolla luonto, on ensimmäinen todiste konseptista, että strategia toimii myös kehon sisällä. Kun vain yksi annos epigeneettistä editoria infusoitiin verenkiertoon, hiirien kolesterolitasot laskivat nopeasti ja pysyivät alhaisina lähes vuoden ilman merkittäviä sivuvaikutuksia.

Korkea kolesteroli on suuri riskitekijä sydänkohtauksille, aivohalvauksille ja verisuonisairauksille. Miljoonat ihmiset luottavat päivittäiseen lääkitykseen pitääkseen sen tason kurissa, usein vuosia tai jopa vuosikymmeniä. Yksinkertainen, pitkäkestoinen laukaus voi olla mahdollinen elämänmuutos.

"Etuna tässä on, että se on yksittäinen hoito sen sijaan, että ottaisi pillereitä joka päivä", tutkimuksen kirjoittaja tohtori Angelo Lombardo San Raffaelen tiedeinstituutista kertoi luonto.

Kolesterolin lisäksi tulokset osoittavat epigeneettisen muokkauksen potentiaalin tehokkaana nousevana työkaluna monien sairauksien, mukaan lukien syövän, torjumiseksi.

Tri Henriette O'Geenille Kalifornian yliopistossa Davisissa se on "ajan alkua DNA:n leikkaamisesta eroon pääsemiselle", mutta silti vaimentaa sairauksia aiheuttavia geenejä, mikä tasoittaa tietä uudelle parannuskeinolle.

Tasoitus ylös

Geenien muokkaaminen mullistaa biolääketieteen tieteen, CRISPR-Cas9:n johdolla. Muutaman viime kuukauden aikana Yhdistynyt kuningaskunta ja Yhdysvallat ovat molemmat antaneet vihreää valoa CRISPR-pohjaiselle geeninmuokkaushoidolle sirppisolusairauden hoitoon ja beetatalassemia.

Nämä hoidot toimivat korvaamalla häiriöttömän geenin terveellä versiolla. Vaikka tämä on tehokasta, se vaatii DNA-säikeiden leikkaamista, mikä voi johtaa odottamattomiin katkoihin muualla genomissa. Jotkut ovat jopa kutsuneet CRISPR-Cas9:ää eräänlaiseksi "genomiseksi ilkivallaksi".

Epigenomin muokkaaminen ohittaa nämä ongelmat.

Kirjaimellisesti tarkoittaa "genomin yläpuolella", epigenetiikka on prosessi, jolla solut hallitsevat geenin ilmentymistä. Näin solut muodostavat erilaisia ​​identiteettejä - muuttuen esimerkiksi aivo-, maksa- tai sydänsoluiksi - varhaisen kehityksen aikana, vaikka kaikilla soluilla on sama geneettinen suunnitelma. Epigenetiikka yhdistää myös ympäristötekijät, kuten ruokavalion, geenien ilmentymiseen säätelemällä joustavasti geenien toimintaa.

Kaikki tämä perustuu lukemattomiin kemiallisiin "tunnisteisiin", jotka merkitsevät geenejämme. Jokaisella tunnisteella on tietty toiminto. Metylaatio esimerkiksi sulkee geenin. Tarralapujen tapaan tunnisteet voidaan helposti lisätä tai poistaa niille määrättyjen proteiinien avulla - mutaatiota DNA-sekvenssejä muuttamatta - mikä tekee siitä kiehtovan tavan manipuloida geenien ilmentymistä.

Valitettavasti epigenomin joustavuus voi olla myös sen kaatopaikka pitkän aikavälin hoidon suunnittelussa.

Kun solut jakautuvat, ne pitävät kiinni kaikesta DNA:staan ​​- mukaan lukien kaikki muokatut muutokset. Epigeneettiset tunnisteet kuitenkin pyyhitään usein pois, jolloin uudet solut voivat aloittaa puhtaalta pöydältä. Se ei ole niin ongelmallista soluissa, jotka eivät normaalisti jakaannu kypsyessään – esimerkiksi hermosoluissa. Mutta jatkuvasti uusiutuvien solujen, kuten maksasolujen, epigeneettiset muutokset voivat vähentyä nopeasti.

Tutkijat ovat pitkään keskustelleet siitä, onko epigeneettinen muokkaus riittävän kestävää toimiakseen lääkkeenä. Uusi tutkimus vei huolen päähän kohdistamalla geeniin, joka ilmentyy voimakkaasti maksassa.

Ryhmätyö

Tapaa PCSK9, proteiini, joka pitää matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL) eli "huonon kolesterolin" kurissa. Sen geeni on pitkään ollut kolesterolin alentamisen tähtäimessä sekä farmaseuttisissa että geenien muokkaustutkimuksissa, joten se on täydellinen kohde epigeneettiselle kontrollille.

"Se on hyvin tunnettu geeni, joka on suljettava veren kolesterolitason alentamiseksi." sanoi Lombardo.

Lopullisena tavoitteena on geenin keinotekoinen metylointi ja siten sen hiljentäminen. Ryhmä kääntyi ensin suunnittelijamolekyylien perheeseen, jota kutsutaan sinkkisormiproteiineiksi. Ennen CRISPR-pohjaisten työkalujen tuloa nämä olivat suosikkeja geneettisen toiminnan manipuloinnissa.

Sinkkisormen proteiinit voidaan suunnitella sopeutumaan erityisesti geneettisiin sekvensseihin, kuten verikoira. Monien mahdollisuuksien seulonnan jälkeen ryhmä löysi tehokkaan ehdokkaan, joka kohdistuu erityisesti PCSK9:ään maksasoluissa. Sitten he liittivät tämän "kantajan" kolmeen proteiinifragmenttiin, jotka tekevät yhteistyötä DNA:n metyloimiseksi.

Fragmentit ovat saaneet inspiraationsa ryhmästä luonnollisia epigeneettisiä muokkaajia, jotka heräävät henkiin alkion varhaisen kehityksen aikana. Aiempien infektioiden jäänteitä, genomissamme on virussekvenssejä, jotka on pisteytetty kauttaaltaan, ja ne siirtyvät sukupolvelta toiselle. Metylaatio hiljentää tämän virusperäisen geneettisen "roskan", jonka vaikutukset kestävät usein koko eliniän. Toisin sanoen luonto on jo keksinyt pitkäkestoisen epigeneettisen editorin, ja tiimi hyödynsi sen nerokasta ratkaisua.

Editorin toimittamiseksi tutkijat koodasivat proteiinisekvenssit yhdeksi suunnittelijaksi mRNA-sekvenssiksi - jota solut voivat käyttää uusien proteiinien kopioiden tuottamiseen, kuten mRNA-rokotteisiin - ja kapseloivat sen mukautettuun nanopartikkeliin. Kun nanohiukkaset oli injektoitu hiiriin, ne pääsivät maksaan ja vapauttivat hyötykuormansa. Maksasolut sopeutuivat nopeasti uuteen komentoon ja tekivät proteiinit, jotka sulkivat PCSK9:n ilmentymisen.

Vain kahdessa kuukaudessa hiirien PCSK9-proteiinitasot putosivat 75 prosenttia. Myös eläinten kolesteroli laski nopeasti ja pysyi alhaisena tutkimuksen loppuun saakka lähes vuotta myöhemmin. Todellinen kesto voisi olla paljon pidempi.

Toisin kuin geenien editoinnissa, strategia on hit-and-run, selitti Lombardo. Epigeneettiset editorit eivät pysyneet solun sisällä, mutta niiden terapeuttiset vaikutukset viipyivät.

Stressitesteenä ryhmä suoritti kirurgisen toimenpiteen, joka sai maksasolut jakautumaan. Tämä saattaa poistaa muokkauksen. Mutta he havaitsivat, että se kesti useita sukupolvia, mikä viittaa siihen, että muokatut solut muodostivat eräänlaisen "muistin", joka on perinnöllinen.

Ei tiedetä, toteutuvatko nämä pitkäkestoiset tulokset ihmisillä. Meillä on paljon pidempi elinikä hiiriin verrattuna ja saatamme tarvita useita laukauksia. Epigeneettisen editorin erityisiä näkökohtia on myös muokattava uudelleen, jotta ne voidaan räätälöidä paremmin ihmisen geenejä varten.

Samaan aikaan, muita yrityksiä korkeiden kolesterolitasojen leikkaamisessa perusmuokkauksella – eräänlaisena geenien muokkausta – ovat jo osoittaneet lupaavia pienessä kliinisessä tutkimuksessa.

Mutta tutkimus lisää epigeneettisten editorien kasvavaa kenttää. Noin tusina startuppia keskittyy strategiaan kehittää hoitoja monenlaisiin sairauksiin, yhden kanssa jo kliinisissä tutkimuksissa itsepäisten syöpien torjumiseksi.

Sikäli kuin he tietävät, tutkijat uskovat, että tämä on ensimmäinen kerta, kun joku on osoittanut, että yksikertainen lähestymistapa voi johtaa pitkäaikaisiin epigeneettisiin vaikutuksiin elävissä eläimissä, Lombardo sanoi. "Se avaa mahdollisuuden käyttää alustaa laajemmin."

Kuva pistetilanne: Google DeepMind / Unsplash

• SEO-pohjainen sisällön ja PR-jakelu. Vahvista jo tänään.
• PlatoData.Network Vertical Generatiivinen Ai. Vahvista itseäsi. Pääsy tästä.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Tietoa laajennettu. Pääsy tästä.
• PlatoESG. hiili, CleanTech, energia, ympäristö, Aurinko, Jätehuolto. Pääsy tästä.
• PlatonHealth. Biotekniikan ja kliinisten kokeiden älykkyys. Pääsy tästä.
• Lähde: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/