Le CAR T « médicament vivant » s'attaque à certains des pires fléaux médicaux de l'humanité

Le CAR T « médicament vivant » s'attaque à certains des pires fléaux médicaux de l'humanité

Horodatage: 28 juillet 2023 10:00
Le « médicament vivant » CAR T s'attaque à certains des pires fléaux médicaux de l'humanité PlatoBlockchain Data Intelligence. Recherche verticale. Aï.

Demandez à un chercheur sur le cancer quel est le traitement révolutionnaire de la décennie et il vous dira que CAR T remporte la palme.

La thérapie modifie génétiquement les propres cellules immunitaires d’une personne, les transformant en super soldats qui traquent les cellules sanguines cancéreuses. Avec une rapidité étonnante, plusieurs thérapies CAR T ont été approuvé par la FDA pour des cancers du sang auparavant incurables. Jusqu’à présent, plus de 15,000 XNUMX patients ont été traités grâce à cette thérapie.

Pour le Dr Carl June, un pionnier de la technologie à l'Université de Pennsylvanie, nous ne faisons qu'effleurer la surface du potentiel de CAR T.

Dans un objectifs article publié dans Nature cette semaine, June et ses collègues ont tracé la voie à suivre.

À la base, la thérapie CAR T exploite « l’instinct de tueur » naturel d’un type de cellule immunitaire, appelé cellule T, et le dirige vers une cible particulière, par exemple les cellules cancéreuses du sang. Mais avec une refonte minutieuse, la thérapie CAR T peut être génétiquement modifiée pour lutter contre un large éventail d’ennemis médicaux les plus importants de l’humanité : maladies auto-immunes, l'asthme et Cœur, des maladies du foie et des reins causées par des muscles de plus en plus raides.

Encore plus intrigant, CAR T peut aider à nettoyer les cellules «zombies» sénescentes, qui sont liées aux maladies liées à l'âge, ou combattre le VIH et d'autres maladies infectieuses virales.

"Nous commençons seulement à réaliser le plein potentiel de ce médicament vivant", a affirmé Valérie Plante. les auteurs.

Qu'est-ce que CAR T Again ?

CAR T signifie «thérapie par le récepteur antigénique chimérique T». J'aime le considérer comme un Mr. Potato Head avec des parties plug-and-play.

La "pomme de terre" centrale est la cellule T immunitaire, une famille de cellules qui surveillent normalement notre corps pour rechercher et détruire les envahisseurs tels que le cancer ou les infections. Ajoutez à cela les « parties » CAR : des « crochets » protéiques génétiquement modifiés qui peuvent s'accrocher à une protéine spécifique sur une cellule malade.

CAR T a d’abord été développé pour lutter contre le VIH – avec des résultats médiocres – mais il s’est fait connaître grâce à son efficacité dans le traitement des cancers du sang. Voici comment cela se passe habituellement : les lymphocytes T d’un patient sont isolés à partir d’une prise de sang et génétiquement améliorés avec des constructions de protéines CAR en laboratoire. Après avoir été réinjectés dans le corps, les super-soldats échappent aux défenses des cellules tumorales, une seule cellule modifiée tuant des centaines, voire des milliers d’ennemis cancéreux.

CAR T est véritablement « un nouveau pilier de la thérapie », ont déclaré les auteurs. Les lymphocytes T étant impliqués dans d'autres maladies, la thérapie peut-elle faire plus ?

Une lutte solide

La première étape pour étendre CAR T au-delà des cancers du sang cible les cancers solides – pensez au pancréas, au sein, au côlon et autres. Malheureusement, les résultats ont été "largement décevants" dans plusieurs essais cliniques jusqu'à présent, ont déclaré les auteurs.

Mais de ces échecs, nous avons beaucoup appris. Contrairement aux cancers du sang, les tumeurs solides construisent une « forteresse » biologique locale et éliminent des produits chimiques qui retiennent les lymphocytes T à distance et atténuent leur activité destructrice. Une idée pour les aider à percer consiste à injecter directement des cellules CAR T dans les tumeurs. Une autre consiste à utiliser CRISPR pour équiper les cellules CAR T avec un profil génétique – ajoutant ou supprimant certains gènes – qui échappe à ces défenses.

Malheureusement, d'autres barrières subsistent. Les tumeurs solides sont souvent composées d'un amalgame de cellules, chacune avec son empreinte distincte de protéines de surface. Il est donc difficile pour une seule conception de CAR T de traquer toutes les cellules cancéreuses. Certaines cibles protéiques, appelées antigènes, parsèment également l'extérieur des cellules saines, causant des dommages collatéraux.

Il y a alors la possibilité de déclencher un ouragan immunitaire. Ici, les cellules CAR T se développent rapidement à l’intérieur du corps pour combattre leur cible cancéreuse, mais à leur tour, elles mettent le système immunitaire du corps en mode crise, une condition appelée « syndrome de libération des cytokines ». Le résultat final peut être dévastateur, avec de la fièvre, une chute rapide de la tension artérielle et même une défaillance multiviscérale.

Comme pour tout autre médicament, le dosage est essentiel. Un moyen potentiel d'éviter la surcharge immunitaire consiste à donner aux lymphocytes T un coup de pouce limité dans le temps. Au lieu d'ajouter CAR directement dans le code génétique d'une cellule qui les transforme de façon permanente en super soldats CAR T, une solution de contournement consiste à utiliser l'ARNm, le "traducteur" des gènes. Le résultat final est similaire, la cellule étant prête à l'action avec ses nouvelles protéines CAR. Mais contrairement aux inserts génétiques, l'ARNm est temporaire, ce qui signifie que les cellules CAR T peuvent se débarrasser de leur personnalité de super soldat et revenir à leur identité de cellule T habituelle, permettant ainsi au système immunitaire de se calmer.

Un univers en expansion

Les cancers solides sont difficiles à éliminer, mais la bonne nouvelle est que leurs défenses n’existent pas contre d’autres maladies. Par exemple, les maladies auto-immunes, le diabète, le raidissement du muscle cardiaque ou les cellules zombies n’ont généralement pas de forteresse protectrice, ce qui signifie qu’il est plus facile pour les CAR T de pénétrer et de conserver leur activité tueuse. Contrairement aux cancers, connus pour leur capacité à muter, ces maladies ont souvent un profil génétique stable, de sorte que les CAR peuvent conserver leur efficacité.

Jusqu'à présent, l'utilisation la plus prometteuse du CAR T en dehors du cancer concerne les maladies auto-immunes.

Retour en 2022, un petit essai clinique chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) - une maladie auto-immune potentiellement mortelle - a révélé que les cellules CAR T se développaient rapidement dans leur corps et soulageaient les symptômes.

Le LED est le type de lupus le plus courant. Ici, le système immunitaire du corps mène une guerre contre ses propres tissus. Le principal coupable est un autre type de cellule immunitaire, appelée cellule B, qui produit normalement des anticorps pour combattre les infections. Dans les maladies auto-immunes, les cellules B confondent leurs amis avec leurs ennemis, marquant les tissus sains (cœur, poumons, reins) comme cibles d’élimination.

Après le traitement CAR T, aucune des cinq personnes participant à l’essai ne dépendait plus de ses médicaments immunosuppresseurs quotidiens. Étonnamment, leurs cellules B sont revenues quelques mois plus tard, mais sans aucun symptôme ni dommage à leurs organes.

En autre preuve de concept, une équipe a utilisé CAR T pour un patient atteint du syndrome des anti-synthétases, une maladie auto-immune qui détruit les poumons et les muscles et provoque de l'arthrite. Trois mois plus tard, les muscles du patient se sont améliorés, avec moins d'inflammation dans les poumons.

Les scientifiques sont expérimente maintenant avec CAR T dans des modèles murins d'asthme sévère, les cellules protégeant contre les crises graves qui durent longtemps après le traitement lui-même. D'autres efforts visent à lutter contre les maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques, qui affectent la gaine protectrice autour des nerfs.

Bien que prometteuses, les configurations CAR T actuelles ne font pas de distinction entre les cellules B saines ou malades. De multiples efforts optimisent les «crochets» CAR pour cibler spécifiquement ceux qui sont nuisibles. Une étude chez des souris atteintes d'hémophilie - un trouble de la coagulation - a constaté que les nouvelles conceptions laissaient les cellules B saines seules. Essais cliniques pour tester la conception sont en cours.

L'ouest sauvage

C'est là que CAR T devient vraiment expérimental.

Prenez la fibrose cardiaque, le raidissement des muscles cardiaques, qui peut survenir après une blessure ou une maladie chronique ou au cours du vieillissement, et qui finit par entraîner une insuffisance cardiaque. Il existe peu d'options de traitement.

Dans une preuve de concept, selon une étude L'année dernière, on a découvert que la reprogrammation directe des cellules T à l'intérieur du corps des souris à l'aide d'ARNm inversait le tissu cicatriciel dans leur cœur après une seule injection. La fibrose n’affecte pas seulement le cœur. Le foie, les reins, les poumons et les muscles souffrent également d’un raidissement similaire, ce qui en fait des cibles idéales pour la thérapie CAR T.

"Avec une pénurie de thérapies ciblant directement la fibrose, les cellules CAR T peuvent fournir un moyen puissant et sélectif de traiter ces maladies", ont déclaré les auteurs.

Mais l'utilisation la plus audacieuse de la thérapie CAR T est peut-être la destruction des cellules «zombies» sénescentes. Bien que vivantes, ces cellules ne remplissent pas leurs fonctions normales, au lieu de cela, pompent un cadre de molécules toxiques dans leur environnement. Beaucoup de preuve spectacles que l'élimination de ces cellules avec des produits chimiques ou le génie génétique augmente la durée de vie, mais avec une efficacité variable.

Voici où CAR T peut vous aider. Les cellules sénescentes ont des antigènes spécifiques, ce qui en fait des cibles parfaites pour la thérapie. Une étude qui ont traité des souris atteintes d'un cancer du poumon et d'une maladie du foie ont découvert que l'élimination des cellules zombies prolongeait la vie.

Conclusion? Les cellules CAR T se développent rapidement au-delà de l'oncologie. Des obstacles subsistent : la thérapie est très coûteuse et potentiellement dangereuse pour déclencher des tempêtes immunitaires. Nous ne savons pas encore si les cellules peuvent endommager ou rajeunir les tissus sains lorsqu'elles naviguent dans le corps.

Mais pour les auteurs, nous entrons dans le prochain chapitre d’un traitement transformateur. « Les applications théoriques sont vastes et la plateforme est puissante… nous commençons seulement à réaliser tout le potentiel de ce médicament vivant. »

Crédit image:  labden / Shutterstock.com

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