Cette étude de longévité sur 5 espèces a trouvé une nouvelle voie pour inverser le vieillissement

La machinerie moléculaire de notre corps se décompose avec l'âge.

L'ADN accumule les mutations. Leurs extrémités protectrices s'érodent. Les mitochondries, l'usine d'énergie de la cellule, vacillent et se décomposent. Le système immunitaire se détraque. Le pool de réserve de cellules souches diminue, tandis que certaines cellules matures entrent dans un état de zombie, crachant des produits chimiques toxiques dans leur environnement.

L'image semble désastreuse, mais ce ne sont pas toutes de mauvaises nouvelles. Le vieillissement est un casse-tête compliqué. En trouvant des pièces individuelles, les scientifiques peuvent assembler une image complète de comment et pourquoi nous vieillissons et concevoir de nouvelles façons d'éviter les symptômes liés à l'âge.

Il y a déjà eu du succès. Sénolytiques—médicaments qui tuent les cellules zombies—sont déjà en essais cliniques. Reprogrammation partielle, qui efface l'identité d'une cellule et la ramène à un état semblable à celui d'une cellule souche, gagne du terrain en tant que traitement alternatif prometteur, et c'est l'un des investissements de longévité les plus en vogue dans la Silicon Valley.

Une nouvelle étude in Nature traqué une autre pièce du puzzle vieillissant. Chez cinq espèces à l'échelle de l'évolution - vers, mouches, souris, rats et humains - l'équipe s'est concentrée sur un processus moléculaire critique qui alimente chaque cellule à l'intérieur du corps et se dégrade avec l'âge.

Le processus, appelé transcription, est la première étape de la transformation de notre matériel génétique en protéines. Ici, les lettres d'ADN sont retravaillées en un "messager" appelé ARN, qui transmet ensuite l'information à d'autres parties de la cellule pour fabriquer des protéines.

Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que la transcription peut mal tourner avec le vieillissement, mais la nouvelle étude offre la preuve que ce n'est pas le cas, avec une torsion. Chez les cinq espèces testées, à mesure que l'organisme vieillissait, le processus s'accélérait étonnamment. Mais comme essayer de taper plus vite les yeux bandés, les taux d'erreur ont également augmenté.

Il y a un correctif. En utilisant deux interventions connues pour prolonger la durée de vie, l'équipe a pu ralentir la transcription chez plusieurs espèces, y compris les souris. Les mutations génétiques qui ont inversé la transcription bâclée ont également prolongé la durée de vie des vers et des mouches des fruits et ont stimulé la capacité des cellules humaines à se diviser et à se développer.

La nouvelle marque du vieillissement est à peine prête pour les tests humains. Mais "cela ouvre un nouveau domaine vraiment fondamental pour comprendre comment et pourquoi nous vieillissons", a affirmé Valérie Plante. Le Dr Lindsay Wu de l'UNSW Sydney, qui n'a pas participé à l'étude.

L'éditeur génétique

Transformer notre empreinte génétique en protéines est un processus en deux étapes.

Premièrement, les quatre lettres de l'ADN - A, T, C et G - sont transcrites en ARN. Également composés de quatre lettres, les ARN sont essentiellement des notes moléculaires qui peuvent se glisser au-delà de l'espace confiné de l'ADN pour transmettre des messages à l'usine de fabrication de protéines de la cellule. Là, l'ARN est traduit dans le langage des protéines.

La première étape - transformer l'ADN en ARN - est plus difficile qu'il n'y paraît. Pour économiser de l'espace, l'ADN est étroitement enroulé autour d'un groupe de protéines appelées histones, comme le bacon autour de huit tiges d'asperges. Cela «cache» efficacement les informations génétiques, ce qui rend la lecture impossible pour la cellule.

Il faut tout un village d'assistants protéiques pour dérouler l'ADN et le préparer à la transcription. Mais l'étoile est Pol II (ARN polymérase II), un multicomplexe géant qui se déplace le long d'un brin d'ADN en l'aidant à se transformer en une version précoce de l'ARN, appelée à juste titre pré-ARN.

Comme une phrase verbeuse, les pré-ARN sont ensuite copiés en séquences plus fines pour la construction de protéines, un processus appelé épissage. Pol II surplombe l'ensemble du processus, s'assurant que des centaines de milliers d'ARN sont parfaitement fabriqués.

Pourtant, à mesure que nous vieillissons, le processus se dégrade. Personne n'a compris pourquoi.

La nouvelle étude demandait : pourquoi ne pas se concentrer sur la star de l'émission de transcription ?

Espèces couvrantes

Déchiffrer les signes du vieillissement s'accompagne d'un écueil : une piste potentielle peut n'être pertinente que pour une seule espèce.

La nouvelle étude s'est attaquée de front au problème en examinant cinq espèces. À l'aide d'une technique appelée séquençage d'ARN, ils ont capturé la vitesse de Pol II lorsqu'elle roulait dans l'ADN de vers, de mouches des fruits, de souris, de rats et de cellules humaines à différents âges. Les échantillons humains variaient de 21 à 70 ans, ainsi que deux lignées cellulaires cultivées "immortelles".

Pour une vue encore plus complète, l'équipe a testé des échantillons de plusieurs organes, y compris le cerveau, le foie, les reins et le sang.

Les résultats sont revenus comme une surprise. Bien que chaque espèce ait sa propre «signature de vitesse» Pol II, la tendance était la même: le sondage II s'accélérait d'une espèce à l'autre avec l'âge dans chaque tissu examiné. Le gène ou le tissu exact n'avait pas d'importance. Le changement lié à l'âge couvrait environ 200 gènes différents chez plusieurs espèces. Plutôt qu'un changement local, l'accélération de Pol II semblait être un marqueur de vieillissement universel.

Avec la vitesse, cependant, sont venues des erreurs. L'épissage - qui édite les pré-ARN - nécessite que la vitesse Pol II soit dans une zone Goldilocks. L'augmentation de la vitesse augmente le risque de mauvaises traductions, ce qui, dans des études précédentes, "a été associé à un âge avancé et à une durée de vie raccourcie", ont expliqué les auteurs.

"L'augmentation des vitesses de Pol II peut entraîner davantage d'erreurs de transcription car la capacité de relecture de Pol II est mise à l'épreuve", ont-ils déclaré.

Remonter le temps

Si la Pol II en overdrive contribue au vieillissement, pouvons-nous le ralentir et ainsi lutter contre le vieillissement ?

Dans un test, l'équipe a puisé dans deux traitements bien connus pour retarder le vieillissement : l'inhibition de la signalisation de l'insuline et la restriction calorique. Chez les vers, les mouches et les souris, la perturbation génétique de la voie de détection de l'insuline a ralenti le rythme de Pol II. Mettre les souris au régime au début de l'âge adulte et à l'âge moyen - mais pas à la vieillesse - a également freiné Pol II.

Un autre test a porté sur la question ultime : l'accélération Pol II entraîne-t-elle le vieillissement ? Ici, l'équipe a suivi une horde de vers et de mouches des fruits génétiquement modifiés abritant des mutations qui réduisent leur vitesse Pol II. Par rapport aux non-mutants, les deux souches modifiées ont prolongé leur durée de vie de 10 à 20 %.

Lorsque l'équipe a utilisé CRISPR-Cas9 pour inverser les mutations Pol II dans les vers, cependant, leur durée de vie s'est raccourcie et correspondait aux pairs de type sauvage. Il semble que Pol II soit une cause de vieillissement, ont expliqué les auteurs.

Pourquoi ?

En creusant plus profondément dans la machinerie de transcription, l'équipe a trouvé une réponse. N'oubliez pas que l'ADN est enveloppé dans des faisceaux de bacon et d'asperges, connus scientifiquement sous le nom de nucléosomes. En comparant les cellules de la veine ombilicale humaine et les cellules pulmonaires, l'équipe a découvert qu'à mesure que les cellules vieillissent, les faisceaux se déroulent lentement et se désagrègent. Cela permet à Pol II de glisser beaucoup plus facilement sur un brin d'ADN, déclenchant à son tour une accélération de la vitesse de transcription.

Testant davantage leur théorie, l'équipe a inséré génétiquement deux types de protéines histones - la partie asperge du faisceau de nucléosomes - pour former plus de nucléosomes dans les cellules humaines dans des boîtes de Pétri. Cela a à son tour créé des ralentisseurs supplémentaires pour Pol II et l'a ralenti.

Ça a marché. Les cellules avec des protéines histones supplémentaires avaient moins de chances de devenir des cellules sénescentes zombies. Chez les mouches des fruits, un modèle populaire pour la recherche sur la longévité, le réglage génétique leur a donné une augmentation notable de la durée de vie.

Bien qu'il soit encore très tôt, les résultats sont une excellente nouvelle pour potentiellement poursuivre une nouvelle classe de médicaments anti-âge. Pol II a fait l'objet de recherches approfondies sur le traitement du cancer, avec plusieurs médicaments déjà testés et approuvés, offrant la possibilité de réutiliser les médicaments pour la recherche sur la longévité.

"Ensemble, les données présentées ici révèlent un mécanisme moléculaire contribuant au vieillissement et servent de moyen pour évaluer la fidélité de la machinerie cellulaire au cours du vieillissement et de la maladie", a déclaré l'équipe.

Crédit image: David Bushnell, Ken Westover et Roger Kornberg, Université de Stanford/NIH Image Gallery

• Contenu propulsé par le référencement et distribution de relations publiques. Soyez amplifié aujourd'hui.
• Platoblockchain. Intelligence métaverse Web3. Connaissance Amplifiée. Accéder ici.
• Frapper l'avenir avec Adryenn Ashley. Accéder ici.
• La source: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/