Dans le « deuxième cerveau » de l'intestin, des agents clés de la santé émergent | Magazine Quanta

À partir du moment où vous avalez une bouchée de nourriture jusqu’au moment où elle sort de votre corps, l’intestin s’efforce de traiter cette étrange matière extérieure. Il doit diviser les morceaux en petits morceaux. Il doit distinguer les nutriments sains des toxines ou des agents pathogènes et absorber uniquement ce qui est bénéfique. Et il fait tout cela en déplaçant les aliments partiellement transformés dans un sens à travers différentes usines de digestion – la bouche, l’œsophage, l’estomac, à travers les intestins et vers l’extérieur.

"La digestion est nécessaire à la survie", a déclaré Marissa Scavuzzo, chercheur postdoctoral à la Case Western Reserve University dans l'Ohio. "Nous le faisons tous les jours, mais aussi, si vous y réfléchissez vraiment, cela semble très étranger et extraterrestre."

La décomposition des aliments nécessite une coordination entre des dizaines de types de cellules et de nombreux tissus, des cellules musculaires et immunitaires aux vaisseaux sanguins et lymphatiques. À la tête de cet effort se trouve le propre réseau de cellules nerveuses de l’intestin, connu sous le nom de système nerveux entérique, qui traverse les parois intestinales depuis l’œsophage jusqu’au rectum. Ce réseau peut fonctionner presque indépendamment du cerveau ; en effet, sa complexité lui a valu le surnom de « deuxième cerveau ». Et tout comme le cerveau, il est constitué de deux types de cellules du système nerveux : les neurones et les cellules gliales.

Les gliales, autrefois considérées comme une simple colle remplissant l'espace entre les neurones, ont été largement ignorées dans le cerveau pendant une grande partie du 20e siècle. De toute évidence, les neurones sont les cellules qui font bouger les choses : grâce à des signaux électriques et chimiques, ils matérialisent nos pensées, nos sentiments et nos actions. Mais au cours des dernières décennies, les gliales ont perdu leur identité de servantes passives. Neuroscientifiques ont de plus en plus découvert que les cellules gliales jouent des rôles physiologiques dans le cerveau et le système nerveux qui semblaient autrefois réservés aux neurones.

Un calcul glial similaire se produit actuellement dans l’intestin. Un certain nombre d'études ont souligné les rôles actifs variés que jouent les cellules gliales entériques dans la digestion, l'absorption des nutriments, la circulation sanguine et les réponses immunitaires. D'autres révèlent la diversité des cellules gliales qui existent dans l'intestin et comment chaque type peut affiner le système de manière jusqu'alors inconnue. Une étude récente, non encore évaluée par des pairs, a identifié un nouveau sous-ensemble de cellules gliales qui détectent la nourriture lorsqu'elle se déplace dans le tube digestif, signalant au tissu intestinal de se contracter et de la déplacer tout au long de son trajet.

Les gliales entériques « semblent se trouver à l'interface de nombreux types de tissus et processus biologiques différents », a déclaré Seyedeh Faranak Fattahi, professeur adjoint de pharmacologie moléculaire cellulaire à l'Université de Californie à San Francisco. Ils « relient de nombreux points entre différents rôles physiologiques ».

Ils sont désormais associés à des troubles gastro-intestinaux et à des symptômes de douleur spécifiques. Comprendre les différents rôles qu'ils jouent dans l'intestin pourrait être essentiel pour développer des traitements, a déclaré Scavuzzo. « Espérons que cela ressemble au début de la renaissance des cellules gliales dans l’intestin. »

Glia fait tout

Les scientifiques connaissent les cellules gliales entériques depuis plus d’un siècle, mais jusqu’à récemment, personne ne disposait d’outils pour les étudier. Les chercheurs pourraient examiner les neurones en captant les potentiels d’action qu’ils déclenchent. Mais comparées aux neurones, les cellules gliales sont électrophysiologiquement « ennuyeuses », a déclaré Brian Gulbransen, professeur agrégé de neurosciences à la Michigan State University. Hormis quelques rapports soulignant leur rôle dans le maintien d’un tissu intestinal sain, ils sont restés sous-étudiés et sous-estimés.

Cela a changé au cours de la dernière décennie. De nouveaux outils permettant aux scientifiques de manipuler l'activité des gènes dans les cellules gliales ou de les visualiser de différentes manières ont « radicalement changé la façon dont nous regardons le système nerveux entérique », a déclaré Keith Sharkey, professeur de physiologie et de pharmacologie à l'Université de Calgary. Par exemple, l'imagerie calcique, une méthode développée par Gulbransen alors qu'il était chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Sharkey, leur a permis d'analyser l'activité gliale en suivant les niveaux de calcium dans les cellules.

Grâce à certaines de ces technologies plus récentes, les scientifiques savent désormais que les cellules gliales entériques sont parmi les premières à réagir en cas de blessure ou d’inflammation du tissu intestinal. Ils aident à maintenir la barrière intestinale pour empêcher les toxines d’entrer. Ils assurent les contractions de l’intestin qui permettent aux aliments de circuler dans le tube digestif. Les gliales régulent les cellules souches de la couche externe de l'intestin et jouent un rôle essentiel dans la régénération des tissus. Ils discutent avec le microbiome, les neurones et les cellules du système immunitaire, gérant et coordonnant leurs fonctions.

"Nous pensons qu'ils font tout", a déclaré Gulbransen. "Plus les gens en apprennent sur eux, moins il est surprenant qu'ils assument ces divers rôles."

Ils peuvent également passer d’un rôle à l’autre. Il a été démontré qu'ils changent d'identité, passant d'un type de cellules gliales à un autre, dans des plats de laboratoire – une capacité utile dans un environnement intestinal en constante évolution. Ils sont « tellement dynamiques, dotés de la capacité fonctionnelle de faire tellement de choses différentes, assis dans cet environnement incroyablement fluctuant et complexe », a déclaré Scavuzzo.

Même si l'enthousiasme grandit à propos des cellules gliales dans le système nerveux entérique, des scientifiques comme Scavuzzo ont encore des questions assez fondamentales à résoudre, telles que le nombre de types de cellules gliales entériques qui existent.

Une force avec laquelle il faut compter

Scavuzzo est devenue fascinée par la digestion dès son enfance lorsqu'elle a été témoin des problèmes médicaux de sa mère dus à un œsophage congénitalement raccourci. Voir sa mère souffrir de complications gastro-intestinales a obligé Scavuzzo à étudier l'intestin à l'âge adulte afin de trouver des traitements pour des patients comme sa mère. «J'ai grandi en sachant et en comprenant que ces choses sont importantes», a-t-elle déclaré. « Plus nous en savons, plus nous pouvons intervenir. »

En 2019, lorsque Scavuzzo a commencé ses recherches postdoctorales à Case Western sous Paul Thésar, experte mondiale en biologie gliale, elle savait qu'elle voulait découvrir la diversité des cellules gliales entériques. En tant que seule scientifique du laboratoire de Tesar examinant l'intestin et non le cerveau, elle plaisantait souvent avec ses collègues en disant qu'elle étudiait l'organe le plus complexe.

La première année, elle a eu énormément de mal à cartographier les cellules individuelles de l’intestin, ce qui s’est avéré être un environnement de recherche difficile. Le tout début de l’intestin grêle, le duodénum, ​​sur lequel elle a concentré ses études, a été particulièrement difficile. La bile acide et les sucs digestifs du duodénum ont dégradé l'ARN, le matériel génétique qui contenait des indices sur l'identité des cellules, le rendant presque impossible à extraire. Cependant, au cours des années suivantes, elle a développé de nouvelles méthodes pour travailler sur ce système délicat.

Ces méthodes lui ont permis d’avoir « un premier aperçu de la diversité de ces cellules gliales » dans tous les tissus du duodénum, ​​a déclaré Scavuzzo. En juin, dans un article publié sur le serveur de prépublication biorxiv.org qui n'a pas encore été évalué par des pairs, elle a rapporté la découverte par son équipe de six sous-types de cellules gliales, dont une qu’ils ont baptisée « cellules centrales ».

Les cellules centrales expriment des gènes pour un canal mécanosensoriel appelé PIEZO2 – une protéine membranaire capable de détecter la force et que l'on trouve généralement dans les tissus qui répondent au toucher physique. Autres chercheurs récemment trouvé PIEZO2 présent dans certains neurones intestinaux ; le canal permet aux neurones de détecter la nourriture dans les intestins et de la déplacer. Scavuzzo a émis l'hypothèse que les cellules gliales du moyeu peuvent également détecter la force et ordonner à d'autres cellules intestinales de se contracter. Elle a trouvé des preuves que ces cellules centrales existaient non seulement dans le duodénum, ​​mais également dans l'iléon et le côlon, ce qui suggère qu'elles régulent probablement la motilité dans tout le tube digestif.

Elle a supprimé PIEZO2 des cellules gliales entériques chez la souris, ce qui, selon elle, ferait perdre aux cellules la capacité de détecter la force. Elle avait raison : la motilité intestinale ralentissait et le contenu alimentaire s’accumulait dans l’estomac. Mais l'effet était subtil, ce qui reflète le fait que d'autres cellules jouent également un rôle dans le déplacement physique des aliments partiellement digérés dans l'intestin, a déclaré Scavuzzo.

Il est possible que chaque type de cellule impliqué puisse réguler un type différent de contraction, a-t-elle suggéré – « ou il pourrait s’agir simplement de mécanismes supplémentaires que les organismes ont développés pour garantir que nous puissions continuer à digérer nos aliments pour rester en vie. » Il existe probablement de nombreuses sécurités dans la digestion, car il s'agit d'un processus très important, a-t-elle ajouté.

L’expérience a clairement démontré qu’en plus d’autres cellules, « les cellules gliales peuvent également ressentir des forces physiques » via ce canal mécanosensoriel, a déclaré Vassilis Pachnis, chef du laboratoire de développement du système nerveux et d'homéostasie à l'Institut Francis Crick. Ensuite, après avoir détecté le changement de force, ils peuvent modifier l’activité des circuits neuronaux pour déclencher des contractions musculaires. «C'est un travail merveilleux», a-t-il déclaré.

Les cellules centrales ne sont que l’un des nombreux sous-types gliaux qui jouent un rôle fonctionnel dans l’intestin. Les six nouveaux sous-types de Scavuzzo, ajoutés à ceux caractérisé dans des recherches antérieures, ensemble, révèlent 14 sous-groupes connus de cellules gliales dans le duodénum, ​​l'iléon et le côlon. D’autres découvertes seront probablement faites dans les années à venir, chacune offrant un nouveau potentiel pour mieux expliquer le fonctionnement de la digestion et permettre aux chercheurs de développer des traitements pour divers troubles gastro-intestinaux.

Une douleur dans l'intestin

Les maladies gastro-intestinales s’accompagnent souvent d’une dose de douleur, en plus de problèmes digestifs perturbateurs. Manger de mauvais aliments, ou trop de bons aliments, peut provoquer des maux d’estomac. Ces sensations intestinales sont pilotées par les cellules nerveuses entériques, notamment les cellules gliales. Comme on sait désormais que les cellules gliales contrôlent l’activité des cellules immunitaires, on soupçonne qu’elles jouent un rôle dans de nombreux troubles et maladies gastro-intestinaux, ce qui en fait de bonnes cibles potentielles pour les traitements.

Il y a plusieurs années, Pachnis et son groupe ont découvert que les cellules gliales étaient parmi les premiers types de cellules à réagir à une blessure ou à une inflammation dans l'intestin de la souris, et que la falsification des cellules gliales entériques pouvait également créer une réponse inflammatoire. Dans l'intestin, les cellules gliales semblent jouer des rôles similaires à ceux des véritables cellules immunitaires, a déclaré Pachnis, et leur dysfonctionnement peut donc conduire à des maladies auto-immunes chroniques. maladies inflammatoires de l'intestin, comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. "Les cellules gliales jouent certainement un rôle dans l'initiation, la pathogenèse et la progression des diverses maladies de l'intestin", a-t-il déclaré.

Les gliales sont probablement impliquées en raison de leur rôle central dans la communication entre le microbiome, les cellules immunitaires et d’autres cellules intestinales. Des cellules gliales saines renforcent la barrière épithéliale des intestins, une couche de cellules qui empêche les toxines et les agents pathogènes d'entrer et absorbe les nutriments. Mais chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les cellules gliales ne fonctionnent pas correctement, ce qui entraîne une barrière plus faible et une réponse immunitaire inappropriée.

"Différents sous-types de cellules gliales peuvent fonctionner différemment ou dysfonctionner dans un large éventail de maladies et de troubles où la motilité est affectée", a déclaré Scavuzzo. Ils ont également été associés à une inflammation neuronale, à une hypersensibilité des organes et même à la mort des neurones.

Par exemple, Gulbransen et son équipe ont récemment découvert que les cellules gliales contribuent aux douleurs intestinales en sécrétant des molécules qui sensibilisent les neurones. Il s'agit probablement d'une réponse adaptative destinée à attirer l'attention de l'intestin sur les substances nocives pour les éliminer, a déclaré Gulbransen, ce qui provoque de la douleur comme effet secondaire.

Les résultats, publiés aujourd'hui dans Signalisation scientifique, suggèrent que cibler les cellules gliales pourrait aider à soulager une partie de la douleur créée par les troubles inflammatoires de l'intestin.

Les gliales elles-mêmes peuvent également être stressées par des problèmes génétiques, l'exposition aux métabolites du microbiome, une mauvaise alimentation ou d'autres facteurs. Fattahi a observé que, quelle qu'en soit la cause, les cellules gliales entériques stressées influencent l'ensemble des tissus et endommagent parfois même les neurones voisins ou recrutent des cellules immunitaires, provoquant une inflammation et une douleur supplémentaires.

Ces nouvelles études sur les cellules gliales entériques contribueront grandement à expliquer de nombreux troubles gastro-intestinaux que les chercheurs ont eu du mal à comprendre et à traiter, a déclaré Sharkey. "Je suis vraiment excité de voir comment ces cellules ont évolué pour devenir des figures centrales de la neurobiologie entérique au fil des ans."

Il devient de plus en plus clair que le neurone n'agit pas seul dans le système entérique, a-t-il ajouté. "Il a ces magnifiques partenaires dans la glie qui lui permettent vraiment de faire son travail de la manière la plus efficace et la plus efficiente."

Quanta mène une série d’enquêtes pour mieux servir notre public. Prenez notre enquête auprès des lecteurs de biologie et vous serez inscrit pour gagner gratuitement Quanta marchandise.