Notre capacité à manipuler les gènes des organismes vivants s’est considérablement développée ces dernières années. Aujourd’hui, les chercheurs sont sur le point de construire des génomes à partir de zéro après avoir dévoilé une souche de levure contenant plus de 50 % d’ADN synthétique.
Depuis 2006, un consortium international de chercheurs appelé Synthetic Yeast Genome Project tente de réécrire l'intégralité du génome de la levure de bière. Cet organisme est une cible intéressante car il s’agit d’un eucaryote comme nous, et il est également largement utilisé dans l’industrie biotechnologique pour produire des biocarburants, des produits pharmaceutiques et d’autres produits chimiques de grande valeur.
Alors que les chercheurs ont déjà réécrit les génomes des virus et des bactéries, la levure est plus complexe car son ADN est réparti sur 16 chromosomes. Pour accélérer les progrès, les groupes de recherche impliqués se sont chacun concentrés sur la réécriture d’un chromosome différent, avant de tenter de les combiner.
L’équipe a réussi à synthétiser de nouvelles versions des 16 chromosomes et à créer un chromosome entièrement nouveau. Dans une série d'articles en Cellule ainsi que Génomique cellulaire, l'équipe rapporte également la combinaison réussie de sept de ces chromosomes synthétiques, plus un fragment d'un autre, dans une seule cellule. Au total, ils représentent plus de 50 pour cent de l’ADN de la cellule.
"Notre motivation est de comprendre les premiers principes fondamentaux du génome en construisant des génomes synthétiques", a déclaré le co-auteur Patrick Yizhi Cai de l'Université de Manchester dans un article. communiqué de presse. "L'équipe a maintenant réécrit le système d'exploitation de la levure en herbe, ce qui ouvre une nouvelle ère de biologie technique, passant du bricolage d'une poignée de gènes à la conception et à la construction de novo de génomes entiers."
Les chromosomes synthétiques sont sensiblement différents de ceux de la levure normale. Les chercheurs ont éliminé des quantités considérables d'« ADN indésirable » qui est répétitif et ne code pas pour des protéines spécifiques. En particulier, ils ont coupé des segments d'ADN appelés transposons, qui peuvent se recombiner naturellement de manière imprévisible, pour améliorer la stabilité du génome.
Ils ont également séparé tous les gènes codant pour l’ARN de transfert dans un 17ème génome complètement nouveau. Ces molécules transportent les acides aminés vers les ribosomes, les usines de protéines de la cellule. Caï dit Sciences Les molécules d’ARNt sont des « points chauds de dommages à l’ADN ». Le groupe espère qu’en les séparant et en les abritant dans ce qu’on appelle un « néochromosome d’ARNt », il sera plus facile de les garder sous contrôle.
«Le néochromosome ARNt est le premier chromosome synthétique entièrement de novo au monde», explique Cai. "Rien de tel n'existe dans la nature."
Une autre modification significative pourrait accélérer les efforts visant à trouver de nouvelles souches de levure utiles. L’équipe a incorporé un système appelé SCRaMbLE dans le génome, permettant de réorganiser rapidement les gènes au sein des chromosomes. Ce « système d’évolution inductible » permet aux cellules de parcourir rapidement de nouveaux génomes potentiellement intéressants.
"C'est un peu comme mélanger un jeu de cartes", co-auteur Jef Boeke de l'Université de New York Langone Health dit New Scientist. "Le système de brouillage est essentiellement une évolution vers l'hypervitesse, mais nous pouvons l'activer et le désactiver."
Pour obtenir plusieurs chromosomes modifiés dans la même cellule de levure, l'équipe de Boeke a mené un long programme de croisement, accouplant des cellules avec différentes combinaisons de génomes. A chaque étape il y avait un processus de « débogage » approfondi, car les chromosomes synthétiques interagissaient de manière imprévisible.
En utilisant cette approche, l’équipe a incorporé six chromosomes complets et une partie d’un autre dans une cellule qui a survécu et s’est développée. Ils ont ensuite développé une méthode appelée substitution chromosomique pour transférer le plus gros chromosome de levure d'une cellule donneuse, portant le total à sept et demi et augmentant la quantité totale d'ADN synthétique à plus de 50 pour cent.
Réunir les 17 chromosomes synthétiques dans une seule cellule nécessitera un travail supplémentaire considérable, mais franchir la moitié du chemin est une réussite importante. Et si l’équipe parvient à créer une levure dotée d’un génome entièrement synthétique, cela marquera un changement radical dans notre capacité à manipuler le code de la vie.
"J'aime appeler cela la fin du début, pas le début de la fin, parce que c'est à ce moment-là que nous pourrons vraiment commencer à mélanger les cartes et produire de la levure capable de faire des choses que nous n'avons jamais vues auparavant. » Boeke dit dans le communiqué de presse.
Crédit d’image : Micrographie électronique à balayage de levure partiellement synthétique / Cell/Zhao et coll.
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