Des chercheurs se réunissent à Londres pour discuter de la voie à suivre pour faire passer la radiothérapie FLASH de la recherche fondamentale à la clinique
La radiothérapie FLASH - la délivrance de rayonnements thérapeutiques à des débits de dose ultra-élevés - fait l'objet de beaucoup d'attention de la part des chercheurs et des médecins du monde entier. La technique offre le potentiel d'épargner les tissus sains tout en tuant efficacement les cellules cancéreuses, mais de nombreuses questions subsistent quant au fonctionnement de l'effet FLASH, à l'optimisation de l'administration de rayonnement et à la manière et à l'opportunité d'introduire le traitement FLASH dans la clinique.
Chaud sur les talons de la FRPT 2022 conférence à Barcelone, l'Institut de physique a organisé une réunion d'une journée à Londres intitulée : Ultra-haut débit de dose : transformer la radiothérapie en un éclair ? Les conférenciers de l'événement visaient à répondre à certaines des questions ci-dessus et à informer le public des dernières recherches FLASH au Royaume-Uni.
Que savons-nous?
Les premiers orateurs de la journée étaient Béthanie Rothwell de l'Université de Manchester et Mat Lowe de Le Christie, qui a présenté le concept de FLASH et expliqué ce que nous savons et ignorons actuellement sur la technique. "La grande question dans FLASH est pourquoi l'effet d'épargne se produit-il, quel est le mécanisme?" dit Rothwell.
En regardant la série d'études précliniques réalisées à ce jour - qui utilisaient initialement des faisceaux d'électrons, puis se sont déplacées vers les protons et les photons, et ont même récemment inclus des ions carbone et hélium - Rothwell a noté que les expériences ont démontré différents niveaux d'épargne tissulaire normale, avec des facteurs de modification de dose allant entre environ 1.1 et 1.8, et aucun effet modificateur sur la tumeur. Des études suggèrent également que des doses élevées, de 10 Gy ou plus, sont nécessaires pour induire le FLASH, et que l'oxygénation joue un rôle important.
En se concentrant sur le FLASH à base de protons, Lowe a examiné certaines des considérations pratiques de la traduction clinique. "Nous avons des conditions pour FLASH que nous devons respecter, mais nous avons également des exigences cliniques à respecter", a-t-il expliqué. Il a décrit certaines des implications d'exiger des débits de dose élevés et d'avoir potentiellement un seuil de dose à respecter.
Pour le balayage par faisceau-crayon, par exemple, un dégradeur est utilisé pour modifier l'énergie du faisceau de protons ; mais la diffusion qui en résulte et la collimation requise peuvent avoir un impact sur le débit de dose délivré. Lowe a souligné que l'essai FAST-01 - le premier essai clinique FLASH sur l'homme au monde - utilisait des protons en mode de transmission (où le faisceau traverse le patient plutôt que de s'arrêter au pic de Bragg). « Nous avons abandonné une partie de la conformité pour maintenir un débit de dose élevé », a-t-il expliqué.
Lowe a souligné que les protons sont une modalité prometteuse pour fournir FLASH, car l'équipement est déjà adapté pour générer des débits de dose élevés. Mais il faut examiner attentivement si les approches actuelles de planification et de prestation sont toujours appropriées. La radiothérapie FLASH doit-elle être administrée en fractions, et combien ? Pourrions-nous délivrer des faisceaux de différentes directions dans chaque fraction ? « Nous devons nous appuyer sur les procédures cliniques existantes, afin de ne pas perdre les avantages existants », a-t-il déclaré. "Il y a beaucoup de travail à faire."
Études avec des électrons
Kristoffer Petersson a parlé à l'auditoire des recherches en cours à l'Université d'Oxford. Il a également décrit certains des défis liés à l'introduction de FLASH dans la clinique - y compris la définition des paramètres de faisceau spécifiques nécessaires pour induire FLASH et la compréhension des mécanismes radiobiologiques sous-jacents - et a souligné la nécessité de davantage de données précliniques.
Dans ce but, l'équipe d'Oxford utilise un accélérateur linéaire d'électrons dédié de 6 MeV, qui peut délivrer des faisceaux d'électrons à des débits de dose allant de quelques Gy/min à plusieurs kGy/s, pour réaliser des expériences FLASH précliniques. Petersson a décrit quelques exemples d'études réalisées sur le système, y compris l'irradiation de tout l'abdomen de souris qui a confirmé l'épargne FLASH du tissu intestinal normal. L'étude de l'impact de divers paramètres sur les résultats du traitement a révélé que si la structure d'impulsion utilisée pour administrer FLASH pouvait avoir un effet, le paramètre le plus important est le débit de dose moyen.
À plus long terme, Petersson envisage une approche différente. "Je pense que si FLASH doit avoir un grand impact dans la clinique, nous devons passer aux faisceaux de photons mégavoltage", a-t-il déclaré. La configuration actuelle de l'équipe permet le FLASH avec des photons de mégavoltage, avec des débits de dose FLASH atteints à des profondeurs de 0 à 15 mm. Une nouvelle installation de canon à triode permettra une sortie plus élevée et plus flexible, a-t-il noté.
Surveillance de la réponse
Parmi les autres intervenants à la réunion figuraient David Fernández-Antoran de l'Université de Cambridge, qui a décrit une innovation in vitro Système de culture 3D pour analyser les réponses à court et à long terme au traitement FLASH. Connues sous le nom d'épithélioïdes, ces cultures 3D peuvent être créées à partir de diverses cellules, y compris des tissus épithéliaux cancéreux et normaux de souris et d'humains, et peuvent être maintenues pendant des périodes d'un an. Fernandez-Antoran travaille avec l'équipe de l'Université de Manchester pour tester l'impact de l'irradiation FLASH protonique sur les échantillons.
Anna Subiel et Russell Thomas du Royaume-Uni Laboratoire national de physique a informé les délégués du développement récent par le NPL du premier calorimètre étalon primaire portable au monde pour la dosimétrie absolue des faisceaux de protons. Les calorimètres bénéficient du fait qu'ils sont indépendants du débit de dose et linéaires avec la dose dans la plage de débit de dose ultra-élevé, ce qui les rend parfaitement adaptés pour mesurer les doses élevées et de courte durée telles que FLASH. En effet, comme l'a expliqué Subiel, le calorimètre à protons standard primaire NPL a été utilisé avec succès dans le faisceau de protons FLASH à l'hôpital pour enfants de Cincinnati avant le début de l'essai clinique FAST-01.
Élise Konradsson de l'Université de Lund en Suède a parlé de l'utilisation de la radiothérapie FLASH pour traiter les animaux de compagnie atteints de cancers spontanés. "Nous voulions valider FLASH dans une configuration cliniquement pertinente, nous avons donc commencé une collaboration pour traiter les patients vétérinaires", a-t-elle expliqué, notant que les chiens peuvent être traités avec des qualités de rayonnement et des tailles de champ similaires à celles des humains. Elle a souligné le double avantage de cette approche : les patients reçoivent des diagnostics et des traitements avancés, tandis que les chercheurs obtiennent des informations cliniques utiles.
L'équipe de Lund utilise un linac modifié pour délivrer des faisceaux d'électrons de 10 MeV à des débits de dose de plus de 400 Gy/s. Konradsson a décrit un essai d'escalade de dose chez des patients canins atteints de cancer, utilisant une seule fraction de FLASH, qui a conclu que l'approche était faisable et sûre, avec une réponse chez la plupart des patients et une dose maximale tolérée de 35 Gy.
Konradsson a également décrit l'utilisation de la radiothérapie guidée en surface pour la gestion du mouvement pendant le traitement FLASH des patients canins. "Je pense vraiment que les patients vétérinaires peuvent nous aider à combler l'écart de traduction", a-t-elle déclaré au public.
A la clinique ?
La journée s'est terminée par un débat visant à déterminer si FLASH est prêt pour la clinique. Le premier orateur, Couru Mackay de The Christie, ne pense pas que ce soit le cas. Il a déclaré au public qu'il avait assisté au FRPT 2022 dans l'espoir de comprendre les mécanismes sous-jacents au FLASH - mais qu'il est en fait revenu avec un "top 10" des options potentielles, allant de la recombinaison radicalaire aux dommages à l'ADN, des espèces réactives de l'oxygène à l'effet de l'oxygène local. consommation. « Alors, pouvez-vous administrer la radiothérapie FLASH avec toute cette incertitude sur les mécanismes FLASH ? » Il a demandé.
Alors que FLASH a été prescrit pour les patients, y compris le traitement d'un seul patient atteint d'un cancer de la peau et l'essai FAST-01 proton FLASH sur les métastases osseuses, Mackay a noté que "ce sont des points de départ assez sûrs".
Mackay a fait valoir qu'actuellement, il n'est pas clair comment prescrire un cours de radiothérapie FLASH efficace et nous ne comprenons pas suffisamment le débit de dose requis pour induire le FLASH ou les paramètres clés à optimiser dans un plan de traitement. Avec tant de questions en suspens, il a demandé si nous étions prêts à passer à des prescriptions qui reposent sur FLASH pour épargner les tissus normaux. "Nous devons être prudents dans la manière dont nous progressons vers une application plus large de la radiothérapie FLASH", a-t-il déclaré.
Un autre problème est le manque d'appareils de traitement appropriés, sans dispositif clinique marqué CE pour délivrer le FLASH. "Nous ne pouvons livrer que dans le cadre d'une exemption de dispositif expérimental accordée aux États-Unis pour les machines à protons d'un seul fabricant", a déclaré Mackay. Il a également souligné qu'il n'y avait actuellement aucun moyen de vérifier la livraison FLASH in vivo. "En réalité, nous délivrons un débit de dose élevé et espérons induire FLASH", a-t-il expliqué. "Mais il n'y a rien dans FAST-01 pour prouver que nous avons livré FLASH, nous espérons que FLASH est induit, mais nous n'avons aucune preuve."
Photons, protons ou électrons : qui apportera la radiothérapie FLASH à la clinique ?
Faire valoir que FLASH est prêt pour la clinique était Ricky Sharma de Varian et University College London, qui avait précédemment informé les délégués de la Essais cliniques FAST-01 et FAST-02.
Sharma a suggéré que même si nous ne connaissons pas les mécanismes exacts sous-jacents à FLASH, il n'est peut-être pas nécessaire de bien comprendre cela avant une mise en œuvre précoce. Les préoccupations concernant les risques pour les patients des essais seront traitées par les organismes de réglementation, a-t-il déclaré, soulignant que les essais cliniques ont déjà reçu l'approbation réglementaire et qu'un suivi à long terme est intégré à ces études. Il a noté que plus de 200 études précliniques ont été publiées, y compris des articles évalués par des pairs dans des revues à fort impact. Aucune de ces études n'a montré que FLASH pouvait risquer d'épargner la tumeur.
« Alors, FLASH est-il prêt pour la clinique ? Je dirais que c'est déjà dans la clinique », a conclu Sharma. "Est-il prêt pour l'approbation CE ou FDA ? Non ce n'est pas. Mais il est prêt pour les essais cliniques, les premières mesures ont déjà été prises.
Et le public était d'accord avec Sharma, avec un vote à main levée concluant que FLASH est en effet prêt pour la clinique. Une fin appropriée à une journée très instructive.
