Les virus révèlent enfin leur vie sociale complexe | Magazine Quanta

Depuis que les virus ont été découverts à la fin des années 1800, les scientifiques les ont distingués du reste de la vie. Les virus étaient bien plus petits que les cellules et, à l’intérieur de leur enveloppe protéique, ils ne transportaient guère plus que des gènes. Ils ne pouvaient pas grandir, copier leurs propres gènes ou faire grand-chose. Les chercheurs ont supposé que chaque virus était une particule solitaire dérivant seule à travers le monde, capable de se répliquer uniquement si elle heurtait la bonne cellule qui pourrait l'absorber.

C’est cette simplicité qui a attiré de nombreux scientifiques vers les virus, a déclaré Marco Vignuzzi, virologue à l'Agence de Singapour pour les laboratoires de maladies infectieuses scientifiques, de recherche et de technologie. "Nous essayions d'être réductionnistes."

Ce réductionnisme a porté ses fruits. Les études sur les virus ont joué un rôle crucial dans la naissance de la biologie moderne. N’ayant pas la complexité des cellules, ils ont révélé des règles fondamentales sur le fonctionnement des gènes. Mais le réductionnisme viral a un coût, a déclaré Vignuzzi : En supposant que les virus sont simples, vous vous aveuglez sur la possibilité qu'ils puissent être compliqués d'une manière que vous ne connaissez pas encore.

Par exemple, si l’on considère les virus comme des ensembles isolés de gènes, il serait absurde de les imaginer ayant une vie sociale. Mais Vignuzzi et une nouvelle école de virologues partageant les mêmes idées ne pensent pas du tout que ce soit absurde. Au cours des dernières décennies, ils ont découvert des caractéristiques étranges des virus qui n’ont aucun sens si les virus sont des particules solitaires. Au lieu de cela, ils découvrent un monde social de virus merveilleusement complexe. Ces sociovirologues, comme se nomment parfois les chercheurs, estiment que les virus n’ont de sens qu’en tant que membres d’une communauté.

Certes, la vie sociale des virus n’est pas tout à fait semblable à celle des autres espèces. Les virus ne publient pas de selfies sur les réseaux sociaux, ne font pas de bénévolat dans les banques alimentaires et ne commettent pas d'usurpation d'identité comme le font les humains. Ils ne se battent pas avec des alliés pour dominer une troupe comme les babouins ; ils ne récoltent pas de nectar pour nourrir leur reine comme les abeilles ; ils ne se figent même pas en tapis gluants pour leur défense commune comme le font certaines bactéries. Néanmoins, les sociovirologues estiment que les virus tricher, coopérer et interagir d'autres manières avec leurs camarades virus.

Le domaine de la sociovirologie est encore jeune et restreint. La première conférence consacrée à la vie sociale des virus a eu lieu en 2022, et le seconde aura lieu en juin prochain. Au total, 50 personnes seront présentes. Pourtant, les sociovirologues affirment que les implications de leur nouveau domaine pourraient être profondes. Les maladies comme la grippe n’ont aucun sens si l’on considère les virus isolément les uns des autres. Et si nous parvenons à déchiffrer la vie sociale des virus, nous pourrons peut-être l’exploiter pour lutter contre les maladies provoquées par certains d’entre eux.

Sous notre nez

Certaines des preuves les plus importantes de la vie sociale des virus sont bien visibles depuis près d’un siècle. Après la découverte du virus de la grippe au début des années 1930, les scientifiques ont compris comment augmenter les stocks du virus en l'injectant dans un œuf de poule et en le laissant se multiplier à l'intérieur. Les chercheurs pourraient ensuite utiliser les nouveaux virus pour infecter des animaux de laboratoire à des fins de recherche ou les injecter dans de nouveaux œufs pour continuer à développer de nouveaux virus.

À la fin des années 1940, le virologue danois Preben von Magnus cultivait des virus lorsqu'il remarqua quelque chose d'étrange. De nombreux virus produits dans un œuf ne pouvaient pas se répliquer lorsqu'il les injectait dans un autre. Au troisième cycle de transmission, seul un virus sur 10,000 XNUMX pouvait encore se répliquer. Mais dans les cycles qui ont suivi, les virus défectueux sont devenus plus rares et ceux qui se répliquaient ont rebondi. Von Magnus soupçonnait que les virus qui ne pouvaient pas se répliquer n'avaient pas fini de se développer et il les qualifiait donc d'« incomplets ».

Au cours des années suivantes, les virologues ont baptisé l’essor et l’effondrement des virus incomplets « l’effet von Magnus ». Pour eux, c’était important – mais uniquement en tant que problème à résoudre. Comme personne n’avait vu de virus incomplets en dehors d’une culture en laboratoire, les virologues ont pensé qu’ils étaient artificiels et ont trouvé des moyens de s’en débarrasser.

"Vous devez les éliminer des stocks de votre laboratoire car vous ne voulez pas qu'ils interfèrent avec vos expériences", a déclaré Sam Díaz-Muñoz, virologue à l'Université de Californie à Davis, rappelant l'opinion commune dans le domaine. "Parce que ce n'est pas 'naturel'."

Les chercheurs des années 1960 ont observé que les génomes viraux incomplets étaient plus courts que ceux des virus typiques. Cette découverte a renforcé l’opinion de nombreux virologues selon laquelle les virus incomplets étaient des bizarreries défectueuses, dépourvues des gènes nécessaires à leur réplication. Mais dans les années 2010, une technologie de séquençage génétique peu coûteuse et puissante a clairement montré que des virus incomplets étaient en réalité abondants dans notre propre corps.

Dans une étude publiée en 2013, des chercheurs de l’Université de Pittsburgh ont prélevé le nez et la bouche de personnes atteintes de la grippe. Ils ont extrait le matériel génétique des virus de la grippe présents dans les échantillons et découvert que certains virus manquaient de gènes. Ces virus rabougris sont apparus lorsque des cellules infectées ont mal copié le génome d’un virus fonctionnel, sautant accidentellement des segments de gènes.

D'autres études ont confirmé cette découverte. Ils ont également révélé d’autres manières par lesquelles des virus incomplets peuvent se former. Certains types de virus portent par exemple des génomes tronqués. Dans ces cas, une cellule infectée a commencé à copier un génome viral uniquement pour s’inverser à mi-chemin, puis copier le génome vers son point de départ. D'autres virus incomplets se forment lorsque des mutations perturbent la séquence d'un gène de sorte qu'il ne peut plus fabriquer une protéine fonctionnelle.

Ces études ont démoli la vieille hypothèse selon laquelle les virus incomplets de von Magnus n’étaient qu’un artefact d’expériences en laboratoire. "Ils font naturellement partie de la biologie des virus", a déclaré Díaz-Muñoz.

La découverte de virus incomplets dans notre propre corps a suscité un nouvel intérêt scientifique à leur égard. La grippe n’est pas unique : de nombreux virus se présentent sous des formes incomplètes. Ils constituent la majorité des virus trouvés chez les personnes atteintes d'infections telles que le virus respiratoire syncytial (VRS) et la rougeole.

Les scientifiques ont également trouvé de nouveaux noms pour les virus incomplets de von Magnus. Certains les appellent « particules interférentes défectueuses ». D’autres les appellent « génomes viraux non standards ».

Díaz-Muñoz et ses collègues leur donnent un autre nom : les tricheurs.

Une arnaque virale

Les virus incomplets peuvent généralement pénétrer dans les cellules, mais une fois à l’intérieur, ils ne peuvent pas se répliquer d’eux-mêmes. Il leur manque certains des gènes essentiels pour détourner la machinerie de production de protéines de leur hôte, comme celui d'une enzyme de copie de gènes connue sous le nom de polymérase. Pour reproduire, ils doivent tricher. Ils doivent profiter de leurs camarades virus.

Heureusement pour les tricheurs, les cellules sont souvent infectées par plusieurs génomes viraux. Si un virus fonctionnel apparaît dans la cellule d'un tricheur, il produira des polymérases. Le tricheur peut alors emprunter les polymérases de l'autre virus pour copier ses propres gènes.

Dans une telle cellule, les deux virus font la course pour réaliser le plus grand nombre de copies de leur propre génome. Le tricheur a un avantage considérable : il a moins de matériel génétique à reproduire. La polymérase copie donc plus rapidement un génome incomplet qu’un génome complet.

Leur avantage s’accroît encore plus au cours d’une infection, à mesure que les virus incomplets et fonctionnels se déplacent de cellule en cellule. "Si vous êtes deux fois moins long, cela ne signifie pas que vous obtenez un double avantage", a déclaré Poireaux Asher, qui étudie l'évolution sociale des virus en tant que postdoctorant à l'Université de Yale. "Cela peut signifier que vous obtenez un avantage mille fois supérieur, voire plus."

D’autres virus tricheurs possèdent des polymérases fonctionnelles, mais ils ne possèdent pas les gènes nécessaires pour fabriquer des enveloppes protéiques qui renferment leur matériel génétique. Ils se répliquent en attendant l’apparition d’un virus fonctionnel ; puis ils glissent leur génome dans les coquilles qu'il produit. Certaines études suggèrent que les génomes tricheurs pourraient pénétrer dans les coquilles plus rapidement que les génomes fonctionnels.

Quelle que soit la stratégie utilisée par un virus incomplet pour se répliquer, le résultat est le même. Ces virus ne paient pas le prix de la coopération, même s’ils exploitent la coopération d’autres virus.

"Un tricheur ne réussit pas bien tout seul, il réussit mieux face à un autre virus, et s'il y a beaucoup de tricheurs, il n'y a personne à exploiter", a déclaré Díaz-Muñoz. "D'un point de vue évolutif, c'est tout ce dont vous avez besoin pour définir la tricherie."

La dernière partie de cette définition pose une énigme. Si les tricheurs réussissent si incroyablement bien – et c’est effectivement le cas – ils devraient conduire les virus à l’extinction. À mesure que des générations de virus surgissent des anciennes cellules et en infectent de nouvelles, les tricheurs devraient devenir de plus en plus courants. Ils devraient continuer à se répliquer jusqu'à ce que les virus fonctionnels disparaissent. Sans aucun virus fonctionnel, les tricheurs ne peuvent pas se répliquer par eux-mêmes. La population entière de virus devrait être entraînée dans l’oubli.

Bien entendu, les virus tels que la grippe échappent clairement à cette extinction rapide, et leur vie sociale doit donc être bien plus qu’une spirale mortelle de tricherie. Carolina López, virologue à la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis, estime que certains virus qui semblent tricher pourraient en réalité jouer un rôle plus inoffensif dans les sociétés virales. Au lieu d’exploiter leurs camarades virus, ils coopèrent et les aident à prospérer.

"Nous les considérons comme faisant partie d'une communauté", a déclaré López, "dans laquelle chacun joue un rôle essentiel".

Prévention de l'épuisement professionnel

L'initiation de López au monde de la sociovirologie a commencé au début des années 2000 alors qu'elle étudiait le virus Sendai, un agent pathogène qui infecte les souris. Les chercheurs savaient depuis des années que deux souches du virus Sendai se comportaient différemment. L’un d’entre eux, appelé SeV-52, était efficace pour échapper à l’attention du système immunitaire, permettant ainsi au virus de provoquer une infection massive. Mais les souris infectées par une autre souche, SeV-Cantell, ont mis en place une défense rapide et puissante qui les a aidées à se rétablir rapidement. La différence, ont découvert López et ses collègues, était que SeV-Cantell produisait beaucoup de virus incomplets.

Comment des virus incomplets ont-ils déclenché le système immunitaire des souris ? Après une série d'expériences, López et ses collègues ont établi que les virus incomplets provoquent la destruction de leurs cellules hôtes. activer un système d'alarme. Les cellules produisent un signal appelé interféron, qui informe les cellules voisines de l’arrivée d’un envahisseur. Ces cellules peuvent préparer des défenses contre les virus et empêcher l’infection de se propager comme une traînée de poudre dans les tissus environnants.

Ce phénomène n’était pas dû au virus Sendai, ni au système immunitaire de la souris. Lorsque López et ses collègues ont porté leur attention sur le RSV), qui rend chaque année plus de 2 millions de personnes malades aux États-Unis et provoque des milliers de décès, ils ont découvert que des virus incomplets produits lors d’infections naturelles déclenchaient également une forte réponse immunitaire des cellules infectées.

Cet effet a intrigué López. Si les virus incomplets étaient des tricheurs, cela n'aurait aucun sens pour eux de provoquer un hôte pour mettre fin à une infection. Une fois que le système immunitaire aurait détruit les virus fonctionnels, les tricheurs se retrouveraient sans victimes à exploiter.

Lopez a constaté que ses résultats avaient du sens si elle regardait les virus d’une manière nouvelle. Au lieu de se concentrer sur l’idée que les virus incomplets trichaient, López a commencé à penser à eux et aux virus fonctionnels comme travaillant ensemble vers l’objectif commun de survie à long terme. Elle s'est rendu compte que si des virus fonctionnels se reproduisaient de manière incontrôlable, ils pourraient submerger et tuer leur hôte actuel avant que la transmission à un nouvel hôte puisse avoir lieu. Ce serait contre-productif.

"Vous avez besoin d'un certain niveau de réponse immunitaire pour simplement maintenir votre hôte en vie assez longtemps pour pouvoir passer à autre chose", a déclaré López.

C'est là qu'interviennent les virus incomplets, dit-elle. Ils pourraient freiner l’infection afin que leur hôte ait une chance de transmettre des virus à l’hôte suivant. De cette façon, les virus fonctionnels et incomplets pourraient coopérer. Les virus fonctionnels produisent la machinerie moléculaire nécessaire à la fabrication de nouveaux virus. Pendant ce temps, les virus incomplets ralentissent les virus fonctionnels pour éviter de brûler leur hôte, ce qui mettrait fin à la propagation infectieuse de l'ensemble de la communauté.

Ces dernières années, López et ses collègues ont découvert que des virus incomplets pouvaient freiner les infections de plusieurs manières. Ils peuvent inciter les cellules à réagir comme si elles étaient soumises à un stress dû à la chaleur ou au froid, par exemple. Une partie de la réponse au stress d'une cellule arrête les usines de production de protéines pour économiser de l'énergie. Ce faisant, cela arrête également la production d’un plus grand nombre de virus.

Christophe Brooke, virologue à l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, est d'accord avec López sur le fait que les virus existent dans les communautés. De plus, il soupçonne que les virus incomplets ont d'autres fonctions dans les cellules que lui et ses collègues scientifiques n'ont pas encore découvert.

Brooke recherche des preuves de ces emplois dans les virus de la grippe. Un virus grippal complet comporte huit segments génétiques, qui composent généralement 12 protéines ou plus. Mais lorsque les cellules infectées produisent des virus incomplets, elles sautent parfois le milieu d’un gène et cousent le début jusqu’à la fin. Malgré ce changement radical, ces gènes modifiés produisent toujours des protéines, mais de nouvelles protéines susceptibles d’avoir de nouvelles fonctions. Dans une étude publiée en février, Brooke et ses collègues découvert des centaines de ces nouvelles protéines dans les cellules infectées par la grippe. Parce que ces protéines sont nouvelles pour la science, les chercheurs tentent de comprendre ce qu’elles font. Des expériences sur l’un d’eux suggèrent qu’il s’accroche aux protéines polymérases fabriquées par des virus intacts et les empêche de copier de nouveaux génomes viraux.

Pour l’instant, cependant, les scientifiques ignorent largement ce que font les virus incomplets en produisant autant de protéines étranges. "Mon imagination limitée ne va pas toucher une fraction de ce qui est possible", a déclaré Brooke. «C’est une matière première avec laquelle le virus peut jouer.» Mais il doute que les virus incomplets produisant toutes ces étranges protéines soient des tricheurs.

"S'ils agissaient vraiment comme de purs tricheurs, je prédirais qu'il y aurait une pression sélective importante pour minimiser leur production", a déclaré Brooke. "Et pourtant, nous les voyons tout le temps."

Lignes floues

Les sociovirologues tentent désormais de comprendre à quel point il existe de la tricherie et de la coopération dans le monde viral. Les scientifiques qui étudient le comportement animal savent à quel point cela peut être difficile. Un individu peut tricher dans certaines situations et coopérer dans d’autres. Et il est également possible qu’un comportement qui ressemble à de la coopération évolue à travers une tricherie égoïste.

Leeks convient que les virus incomplets peuvent constituer des éléments productifs de la communauté virale. Mais il pense qu'il est toujours important d'envisager la possibilité que même s'ils semblent coopérer, ils trichent quand même. La théorie évolutionniste prédit que la tricherie se produira souvent dans les virus, grâce à leurs minuscules génomes. "Dans les virus, le conflit est dominant", a déclaré Leeks.

En fait, la tricherie peut produire des adaptations qui ressemblent à de la coopération. L'un des exemples préférés de Leeks de ce conflit caché est le nanovirus, qui infecte des plantes telles que le persil et les fèves. Les nanovirus se répliquent de manière étonnante. Ils possèdent huit gènes au total, mais chaque particule virale ne possède qu’un seul des huit gènes. Ce n’est que lorsque toutes les particules de nanovirus, chacune portant l’un des huit gènes différents, infectent simultanément la même plante, qu’elles peuvent se répliquer. Les cellules végétales fabriquent des protéines à partir des huit gènes, ainsi que de nouvelles copies de leurs gènes, qui sont ensuite emballées dans de nouvelles coques.

Vous pourriez regarder les nanovirus et voir un cas d’école de coopération. Après tout, les virus doivent travailler ensemble pour que chacun d’entre eux ait une chance de se répliquer. Cet arrangement rappelle la division du travail d'une ruche, dans laquelle les insectes se partagent le travail de collecte du nectar, s'occupant des larves et recherchant de nouveaux emplacements vers lesquels la ruche pourra se déplacer.

Mais Leeks et ses collègues ont étudié comment les nanovirus – et d'autres soi-disant virus multipartites – peut avoir évolué grâce à la tricherie.

Imaginez que l’ancêtre des nanovirus ait commencé avec les huit gènes regroupés dans un seul génome viral. Le virus a ensuite accidentellement produit des tricheurs incomplets qui ne possédaient qu’un seul des gènes. Ce tricheur prospérera, à mesure que les virus entièrement fonctionnels copieront son gène. Et si un deuxième tricheur évolue, porteur d’un gène différent, il bénéficiera du même bénéfice en exploitant les virus intacts.

Quand Leeks et ses collègues construit un modèle mathématique pour ce scénario évolutif, ils ont découvert que les virus peuvent facilement se diviser en davantage de tricheurs. Ils continueront à se briser jusqu’à ce qu’il ne reste plus aucun des virus d’origine susceptibles de se répliquer par eux-mêmes. Les nanovirus peuvent désormais dépendre les uns des autres pour survivre, mais uniquement parce que leurs ancêtres se sont nourris les uns des autres. Sous la façade de la coopération se cache une tricherie virale.

Déterminer la nature des sociétés virales prendra des années de recherche. Mais résoudre le mystère pourrait rapporter énormément. Une fois que les scientifiques auront compris le comportement social des virus, ils pourront peut-être les monter les uns contre les autres.

Tourner les tables

Dans les années 1990, les biologistes évolutionnistes ont pu contribuer au développement de médicaments antiviraux. Lorsque les personnes séropositives prenaient un seul médicament antiviral, le virus développait rapidement la capacité d’y échapper. Mais lorsque les médecins ont plutôt prescrit des médicaments combinant trois antiviraux, il est devenu beaucoup plus difficile pour les virus d’y échapper. La probabilité qu’un virus puisse acquérir des mutations pour résister aux trois médicaments était astronomiquement faible. En conséquence, les cocktails de médicaments anti-VIH restent efficaces même aujourd’hui.

Les sociovirologues étudient actuellement si la biologie évolutionniste peut à nouveau contribuer à la lutte contre les virus. Ils recherchent des vulnérabilités dans la manière dont les virus trichent et coopèrent, qu'ils peuvent exploiter pour mettre un terme aux infections. « Nous considérons que cela renverse la situation face au virus », a déclaré Vignuzzi.

Vignuzzi et ses collègues ont testé cette idée chez des souris atteintes du virus Zika. Ils ont conçu des virus Zika incomplets capables d’exploiter impitoyablement les virus fonctionnels. Lorsqu’ils ont injecté ces tricheurs à des souris infectées, la population de virus fonctionnels à l’intérieur des animaux s’est rapidement effondrée. La société française Meletios Therapeutics a obtenu une licence pour les virus tricheurs de Vignuzzi et les a développés comme médicament antiviral potentiel contre une variété de virus.

À l'Université de New York, Ben tenOever et ses collègues conçoivent ce qui pourrait être un moyen encore plus efficace de tricher contre les virus de la grippe. Ils profitent d’une bizarrerie de la biologie des virus : de temps en temps, le matériel génétique de deux virus qui infectent la même cellule finira par être intégré dans un nouveau virus. Ils se demandaient s’ils pourraient créer un virus tricheur qui pourrait facilement envahir le génome d’un virus grippal fonctionnel.

L'équipe de NYU a récolté des virus incomplets à partir de cellules infectées par la grippe. À partir de ce lot, ils ont identifié un super-tricheur qui était remarquablement doué pour insérer ses gènes dans des virus grippaux entièrement fonctionnels. Le virus hybride résultant ne se reproduisait pas bien, grâce à la perturbation du tricheur.

Pour voir comment ce super-tricheur fonctionnerait comme antiviral, tenOever et ses collègues l'ont conditionné dans un spray nasal. Ils ont infecté des souris avec une souche mortelle de grippe, puis ont injecté le super-tricheur dans le nez des animaux. Le virus super-tricheur était si efficace pour exploiter les virus fonctionnels et ralentir leur réplication que les souris ont réussi à se remettre de la grippe en quelques semaines. Sans l’aide des super-tricheurs, les animaux sont morts.

Les chercheurs ont obtenu des résultats encore meilleurs lorsqu’ils ont pulvérisé les super-tricheurs dans le nez des souris avant qu’elles ne soient infectées. Les super-tricheurs attendaient à l'intérieur des souris et attaquaient les virus de la grippe fonctionnels dès leur arrivée.

Ensuite, tenOever et ses collègues se sont tournés vers les furets pour leurs expériences. Les furets subissent les infections grippales plus comme les humains : en particulier, contrairement aux souris, les virus de la grippe se propagent facilement d'un furet malade à un furet sain dans une cage adjacente. Les scientifiques ont découvert que le spray nasal réduisait rapidement le nombre de virus de la grippe chez les furets infectés, tout comme ils l'avaient observé chez les souris. Cependant, les scientifiques ont été surpris en examinant les virus que les furets infectés transmettaient à des animaux en bonne santé. Ils transmettaient non seulement des virus normaux, mais aussi des super-tricheurs cachés dans leurs coquilles protéiques.

Cette découverte soulève la possibilité alléchante que les super-tricheurs puissent arrêter la propagation d’une nouvelle souche de grippe. Si les gens recevaient des pulvérisations de virus super-tricheurs, ils pourraient rapidement se remettre des infections. Et s’ils transmettaient la nouvelle souche du virus à d’autres, ils transmettraient également le super-tricheur pour l’arrêter. «C'est un neutraliseur de pandémie», a déclaré tenOever.

C'est vrai dans le concept, du moins. TenOever devrait mener un essai clinique chez l’homme pour voir s’il fonctionnerait comme chez les animaux. Cependant, les régulateurs ont eu des scrupules à approuver une telle expérience, a-t-il déclaré, car cela ne donnerait pas simplement aux gens un médicament qui agirait sur les virus présents dans leur propre corps, mais aussi un médicament qui pourrait se propager à d'autres, qu'ils y consentent ou non. pas. «Cela semble être le baiser de la mort», a déclaré tenOever, à propos de son espoir de transformer la science des virus sociaux en médecine.

Díaz-Muñoz pense qu'il est juste d'être prudent dans l'exploitation de la sociovirologie alors que nous avons encore tant à apprendre à ce sujet. C'est une chose de créer des médicaments à partir de molécules inertes. C'en est une autre de déployer la vie sociale des virus. "C'est une chose vivante et évolutive", a déclaré Díaz-Muñoz.