Introduction
Alors que la pandémie de Covid-19 se déroulait, les scientifiques se sont précipités pour développer des vaccins contre le SRAS-CoV-2, le coronavirus tuant des millions de personnes dans le monde. De larges segments de la population mondiale, y compris de nombreuses personnes qui ne s'étaient pas beaucoup inquiétées des maladies infectieuses depuis des décennies, se sont soudainement suspendus au succès de ces efforts. Les vaccins existent depuis si longtemps qu'il est facile de les tenir pour acquis et de se demander comment et pourquoi ils fonctionnent. En effet, quel est le véritable objectif d'un vaccin - prévenir la maladie ou atténuer son impact ? Et que devons-nous savoir sur les nouveaux vaccins à ARN messager (ARNm) qui ont été développés pendant la pandémie ?
Anna Durbin est professeure de santé internationale à la Bloomberg School of Public Health et à la School of Medicine de Johns Hopkins, où elle étudie les vaccins expérimentaux utilisés pour combattre le Covid-19, la dengue, le virus Zika, le paludisme et d'autres maladies. Dans cet épisode, elle partage ses connaissances sur la science derrière les vaccins avec l'hôte Steven Strogatz.
Écoutez Podcasts Apple, Spotify, Podcasts Google, piqueur, TuneIn ou votre application de podcast préférée, ou vous pouvez diffusez-le depuis Quanta.
Transcription
Steven Strogatz (00:00) : Salut, je suis Steve Strogatz, et voici La joie du pourquoi, un podcast de Quanta Magazine qui vous emmène dans certaines des plus grandes questions sans réponse en mathématiques et en sciences aujourd'hui. Dans cet épisode, nous allons parler de la science derrière les vaccins, en particulier ceux développés pour lutter contre le COVID-19 et ce que nous pouvons apprendre de cette expérience de traverser la pandémie.
(00:25) Face aux fermetures et à l'isolement social, les chercheurs du monde entier se sont mis en quatre pour fabriquer un vaccin contre le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Les efforts accélérés ont impliqué deux nouvelles façons de fabriquer des vaccins, l'un d'eux étant le vaccin à ARNm dont vous avez probablement entendu parler. Comme pour les vaccins contre la grippe, le développement de vaccins contre le coronavirus est délicat car il s'agit d'une cible mouvante. C'est toujours en évolution. Nous fabriquons des vaccins basés sur les versions de virus que nous voyons maintenant, et non sur les versions qui, selon nous, pourraient évoluer à l'avenir.
(01:01) Mon invitée aujourd'hui, le Dr Anna Durbin, est professeure de santé internationale à la Bloomberg School of Public Health et à la School of Medicine de Johns Hopkins. Elle dirige également leur centre de recherche sur la vaccination. Le Dr Durbin étudie des vaccins expérimentaux contre le SARS-CoV-2 mais aussi contre la dengue, le virus Zika, le paludisme et plus encore. Elle est également impliquée dans les efforts de sécurité des vaccins par le biais du CDC. Le Dr Durbin se joint à moi maintenant pour partager ses connaissances sur la science derrière les vaccins, y compris certains domaines sur lesquels nous pourrions envisager de concentrer nos efforts, à la fois aujourd'hui et pour les épidémies futures. Bienvenue, Dre Anna Durbin.
Anna Durbin (01:42) : Merci beaucoup, c'est un plaisir pour moi d'être ici aujourd'hui.
Strogatz (01:45) : Pourrions-nous commencer par regarder en arrière d'abord. Vous savez, nous fabriquons, testons, approuvons et distribuons des vaccins depuis des décennies. Parlez-nous un peu de cet ancien système de fabrication de vaccins. Commençons par les points forts. Quels étaient les points forts de l'ancien système pour faire face aux maladies infectieuses ?
Durbin (02:05) : Eh bien, je pense que l'une des forces est qu'il s'agissait de méthodes éprouvées. Nous utilisons donc le même type de méthodes pour de nombreux vaccins différents. Il y avait donc un niveau de confort, je dirais, avec cela. Vous savez, les gens connaissaient les types de vaccins. La plupart des vaccins, je dirais qu'ils ont été fabriqués avec des méthodes assez anciennes. Ainsi, les différentes méthodes que nous avons utilisées consistent à prendre un virus lui-même et, par différentes méthodes, à le rendre de plus en plus faible, jusqu'à ce qu'il [devienne] si faible qu'il ne causerait pas de maladie, mais induirait une bonne réponse immunitaire. Et l'autre méthode consistait peut-être à prendre la même bactérie ou le même virus, puis à le tuer et à l'administrer de cette façon. Ce n'était donc pas de la haute technologie, c'était plutôt de la basse technologie. Et donc peut-être pourriez-vous fabriquer un vaccin un peu plus rapidement si vous pouviez adopter l'une de ces méthodes. Mais il y a beaucoup d'inconnues. Vous savez, c'était une méthodologie très, je dirais, moins spécifique, et c'était une méthodologie plus aléatoire que celle que nous avons aujourd'hui, car nous comprenons mieux comment ces agents pathogènes fonctionnent. Et nous avons de nouveaux outils qui peuvent vraiment nous aider à affiner ces vaccins pour vraiment essayer de trouver un vaccin qui induit la réponse immunitaire spécifique avec moins d'effets secondaires.
Strogatz (03:22) : Ok, donc vous avez - vous avez touché, alors, si je vous entends bien, certaines des faiblesses de l'ancienne méthode. Vous dites que cela avait un caractère aléatoire, parfois des effets secondaires indésirables. Y avait-il d'autres faiblesses dont nous devrions être conscients ?
Durbin (03:34): Le plus grand - je dirais que l'une des plus grandes faiblesses que nous avions avec ceux-ci est simplement le manque de très bonnes réponses immunitaires spécifiques. Ainsi, par exemple, nous pouvons prendre un virus et nous pouvons le tuer, et nous pouvons le transmettre aux gens. Mais en tuant ce virus ou cette bactérie, nous affectons la façon dont la réponse immunitaire va réagir à cela. Nous obtenons donc, je dirais, un vaccin pas aussi bon que possible, juste en fonction de la façon dont nous avons tué le virus.
(03:35) L'autre méthode que j'ai mentionnée était ce que nous appelons les vaccins vivants atténués, où nous prenons un virus et nous le rendons de plus en plus faible par différentes méthodes. La méthode la plus courante consiste simplement à le cultiver dans des cellules ou des tissus avec lesquels le virus n'est pas familier. Il doit donc s'adapter pour grandir dans cela, mais dans cette adaptation, il s'affaiblit. Parfois, vous le rendez trop faible. Parfois, nous ne le rendons pas assez faible. Et si ce n'est pas assez faible, alors nous obtenons des effets secondaires plus graves.
Strogatz (04:37) : Oh, tout cela est très intéressant, parce que moi, vous savez, comme probablement tout le monde, j'ai entendu parler de cette idée d'atténuer un virus mais je ne savais pas vraiment quelle était l'astuce. C'est donc intéressant de le cultiver dans cet environnement inconnu, hein. Passons maintenant, si nous le pouvons, à ce à quoi nous avons affaire aujourd'hui avec le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID. Imaginons que nous ne savions pas vraiment ce que c'était pendant une minute. Par exemple, si vous deviez le décrire à quelqu'un, qui n'en a jamais entendu parler ou qui n'est pas du tout un scientifique, quelles sont certaines des principales caractéristiques du SRAS-CoV-2 qui vous ressortent ? Qu'en diriez-vous ?
Durbin (05:12) : Eh bien, la première chose que je dirais à ce sujet, et je pense que cela faisait peur à tout le monde, c'est que c'était un virus que nous n'avions vraiment jamais vu auparavant. Nous avons peut-être vu ce que j'appelle des parents du virus, mais ce virus particulier, nous ne l'avions jamais vu auparavant. Et cela le rend dangereux parce que nous n'en avons pas l'expérience sur le plan immunologique. Nous n'avons donc pas de système immunitaire qui le reconnaîtrait.
(05:36) Comment je le décris aux personnes qui s'intéressent aux virus et aux choses comme ça, c'est que c'est un virus respiratoire. Il va donc pénétrer dans votre corps par le nez, par la bouche, par votre système respiratoire. Et cela sera important lorsque nous parlerons de ces vaccins, de leur fonctionnement et lorsque nous parlerons de la durabilité de la réponse immunitaire ou de la protection des vaccins. Mais il pénètre vraiment dans le nez ou le corps en utilisant cette chose que nous appelons une protéine de pointe. Donc ça ressemble, vous savez, quand vous voyez des images de ces virus, ça ressemble à une grosse boule avec des pointes qui en sortent. Et que ce pic est la protéine que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules de votre corps. Et donc, quand nous pensons au virus et que nous réfléchissons à la façon de fabriquer des vaccins, l'une des questions que nous posons toujours lorsque nous développons des vaccins est « quelle est notre cible ? Que voulons-nous cibler sur cet agent pathogène pour que le vaccin réussisse à protéger contre l'infection ou à protéger contre la maladie. Et nous ciblons généralement cette zone du virus qui s'attache aux cellules humaines et pénètre dans le corps par les cellules humaines. Et c'est pourquoi vous avez toujours entendu parler de la protéine de pointe et pourquoi les vaccins fabriquent la protéine de pointe ou induisent des réponses immunitaires à la protéine de pointe.
Strogatz (06:54) : OK, parlons un peu de certains des autres virus ou agents pathogènes sur lesquels vous avez travaillé d'une manière comparative. Ainsi, par exemple, la dengue, le Zika, le virus du Nil occidental - qu'est-ce qui fait du SRAS-CoV-2 qui a fait du développement d'un vaccin contre lui un, eh bien, comme un type de défi qualitativement différent de la fabrication de vaccins contre ces autres virus ?
Durbin (07:17): Eh bien, je pense qu'il y a plusieurs choses. Et l'une des choses sur lesquelles j'aime toujours insister lorsque nous parlons de vaccins, c'est quel est notre objectif ? Que voulons-nous que ce vaccin fasse ? Voulons-nous prévenir l'infection? Ou voulons-nous prévenir la maladie? Et je pense qu'au début de la pandémie, vous savez, ces vaccins étaient si efficaces pour prévenir l'infection que c'est en quelque sorte devenu la fin du jeu. Et c'est presque impossible avec ces virus respiratoires.
(07:44) Et la raison en est que lorsque nous administrons des vaccins - généralement, et avec tous les vaccins contre le SRAS-CoV-2 - ils sont administrés dans le bras, et ils induisent des anticorps qui circulent dans le sang. Mais pour prévenir l'infection, vous avez besoin de ces anticorps au site d'entrée. Et j'en avais parlé un peu plus tôt, au début. Ce sont des virus respiratoires. Ils pénètrent par la muqueuse nasale, par les voies respiratoires, il faut donc avoir des anticorps à ce site pour prévenir l'infection. Et la plupart des anticorps induits par les vaccins circulent dans le sang. Vous avez donc besoin de titres plus élevés de cet anticorps, de sorte que vous en obteniez suffisamment qui traverse la muqueuse nasale et puisse attaquer le virus au site d'entrée.
(08:29) Je pense donc que ce qui a été perdu au cours des deux années environ depuis que nous avons eu ces vaccins, c'est à quel point ils sont efficaces pour prévenir les maladies graves et les hospitalisations. Cela s'est maintenu pendant la majeure partie de la pandémie. Là où nous voyons une immunité décroissante, c'est dans cette prévention de l'infection.
(08:48) Et il y a deux raisons à cela. Et je reviens à votre question. La première est, premièrement, que nous avons des titres d'anticorps qui diminuent naturellement avec le temps. Et quand ils diminuent avec le temps, il n'y a plus assez d'anticorps pour passer dans le nez. Mais la deuxième raison, la plus importante, est - et vous l'avez mentionné plus tôt - la façon dont ces virus changent, comment ils mutent. Et je pense que c'est juste vraiment, vraiment fascinant. Vous savez, ils luttent pour leur survie. Vous savez, ils doivent changer et évoluer, tout comme nous, pour survivre, afin de surpasser tous les autres virus, les variantes du SARS-CoV-2 qui existent. Ce sont des virus qui mutent beaucoup, et certaines de ces mutations sont nocives pour le virus, et ces variantes disparaissent. Et certains leur donnent un avantage de survie. Et cela peut être soit qu'ils sont capables d'infecter les gens plus facilement, soit qu'ils sont capables d'atteindre des titres plus élevés, de sorte qu'il y a plus de virus. Ce virus peut alors se propager à plus de personnes. Ce sont les variantes qui survivent vraiment.
(09:55) Et c'est aussi en concurrence avec le système immunitaire des humains. Donc, si nous avons suffisamment d'anticorps pour prévenir l'infection ou pour empêcher ou abroger la réplication du virus, alors cette population virale va disparaître. Il semble donc qu'il doit changer pour échapper à cette réponse anticorps, afin qu'il puisse continuer à infecter les gens et à se propager. Donc, parce que ces virus mutent tellement, nous sommes toujours en quelque sorte en train de pousser et de tirer – essayant de contenir et d'empêcher la propagation continue du SRAS-CoV-2. La différence que nous voyons avec certains des autres virus - et beaucoup de virus avec lesquels j'ai travaillé doivent s'adapter à différents hôtes, donc quand je parle du virus de la dengue, du Nil occidental ou du virus Zika, ces virus se propagent des moustiques aux humains. Les virus doivent donc s'adapter à la fois aux moustiques et aux humains, et ils n'ont pas ce que nous appelons la « force d'infectivité », ou la force d'infection que ces virus respiratoires possèdent, car ils doivent passer par des étapes supplémentaires. Donc, pour cette raison, ils sont un peu plus faciles à contrôler avec des vaccins, car ils ont une quantité beaucoup plus limitée de mutations qu'ils peuvent faire pour pouvoir survivre à la fois chez les moustiques et chez les humains.
Strogatz (11:14): Oh, c'est un point intéressant. Hein. C'est parce qu'ils doivent en quelque sorte être un touche-à-tout génétique, ou au moins deux métiers -
Durbin: Ouais.
Strogatz (11:22): - c'est juste un travail plus difficile pour eux. Et cela les rend un peu plus faibles – des cibles meilleures et plus faciles pour vous.
Durbin (11:27) : Exactement. Ils ne peuvent pas muter dans la même mesure que ces coronavirus peuvent ou ils ne survivront pas.
Strogatz (11:34) : Dans votre réponse, qui était fascinante, vous soulevez tellement de points différents. Je pense que je veux revenir sur certaines des choses que vous avez dites pour voir si je, si je les ai eues - j'espère que je peux m'en souvenir. C'était vraiment plein à craquer de super trucs.
(11:48) Soulignons donc d'abord la clé, qui est cette question d'un vaccin conçu pour prévenir l'infection ou au moins réduire la probabilité d'infection, par rapport à un vaccin qui vise principalement à réduire la gravité des symptômes ou la maladie qui suit. Dans le cas des premiers vaccins qui ont été développés ou sont en cours de développement, je pense que nous connaissons la réponse à cette question, mais je veux que vous la répétiez : quel était l'objectif, prévenir l'infection ou prévenir la mort et l'hospitalisation ?
Durbin (12:20) : Et je vais dire ceci pour tous les vaccins, et que cela devrait toujours être le critère principal, devrait être la prévention des maladies graves, car prévenir l'infection est une barre incroyablement haute. C'est une barre haute, en particulier pour les virus respiratoires, car cela signifie que nous devons maintenir des niveaux d'anticorps très élevés. Et ce n'est pas vraiment ainsi que fonctionne notre système immunitaire.
(12:44) Ainsi, lorsque vous êtes exposé à un agent pathogène, ou que vous avez été vacciné, puis que vous êtes ensuite exposé à cet agent pathogène, vos titres d'anticorps deviennent très élevés. Mais les titres d'anticorps sont conçus pour diminuer avec le temps, car sinon, si nous maintenions des titres d'anticorps très élevés pour chaque agent pathogène que nous avons vu, nous ne pourrions pas pomper notre sang car il serait si plein de protéines. Et donc cela - nous ne pouvions pas, nous ne pouvions pas le pomper. Ainsi, les titres d'anticorps diminuent avec le temps. Et votre système immunitaire est incroyablement bien conçu, nous avons tout ce bras du système immunitaire appelé la réponse de la mémoire. Et le but de la réponse de la mémoire est en quelque sorte d'être à l'affût. Et quand vous voyez à nouveau cet agent pathogène, votre système immunitaire dit : « Hé, je reconnais ça, j'ai déjà rencontré ça. C'est dangereux. Maintenant, je vais réagir, je vais me préparer et je vais attaquer et éliminer cet agent pathogène avant que ma personne ne tombe malade ou avant que nous tombions malades.
(13:45) Et c'est pourquoi nous vaccinons : pour donner cette exposition initiale. Pour introduire l'agent pathogène dans le système immunitaire de manière sûre, de sorte que lorsque vous êtes plus tard dans votre vie et que vous voyez à nouveau cet agent pathogène, votre système immunitaire s'en souvient, réagit et contrôle l'agent pathogène.
(14:04) Donc, les vaccins en général sont conçus pour limiter la maladie, pour protéger contre les maladies graves. Même si vous êtes infecté - et je déteste utiliser le mot "infection naturelle", vous savez, quand nous parlons d'immunité contre la vaccination par rapport à l'immunité contre l'infection - mais même si vous êtes infecté par le SRAS-CoV-2, nous savons que vous n'avez pas de protection durable contre les infections. Vous pouvez toujours être réinfecté. Donc, s'attendre à ce qu'un vaccin dépasse réellement ce seuil, je pense, est vraiment – ce n'est pas vraiment une attente adéquate ou raisonnable.
Strogatz (14:40) : Merci pour tout ça. Maintenant, il y avait aussi - dans cette réponse précédente, vous avez mentionné une sorte d'anticorps prêt à aller dans le nez ou les voies nasales ou les membranes muqueuses, par rapport aux anticorps circulant dans le sang, à la recherche de n'importe quel point d'entrée pour n'importe quel particulier… Je ne sais pas, je veux dire, est-il juste de dire — je ne sais pas — à quel point ces anticorps sont spécifiques ? Y a-t-il, par exemple, une armée prête à l'emploi ou une défense civile qui est dans tous les différents tissus à la recherche de tout type de problème ?
Durbin (15:13) : Quelle excellente question. Nous avons donc quelque chose appelé IgA sécrétoire, ou anticorps muqueux, et c'est l'anticorps qui se trouve réellement au niveau de la muqueuse. C'est le long de la muqueuse, dans votre nez, vos voies respiratoires, votre tube digestif. Il est spécialement conçu pour les agents pathogènes qui pénètrent de cette façon. Mais les vaccins n'induisent pas d'IgA sécrétoires parce que les cellules qui fabriquent les IgA sécrétoires tapissent vraiment la muqueuse. Ils ne se trouvent pas dans le muscle de votre bras ou dans votre système sanguin où vous recevez le vaccin. Nous fabriquons donc - avec le vaccin, généralement, nous fabriquons des IgG, des IgG de base, qui sont l'immunoglobuline qui circule dans votre sang, le plus souvent. Cette IgG peut se déplacer du sang à travers la muqueuse. Mais encore une fois, vous avez besoin de niveaux très élevés dans le sang pour avoir en quelque sorte ce gradient du sang au nez. Alors que si vous êtes réellement exposé dans le nez ou sur la voie muqueuse, vous pouvez stimuler à la fois les anticorps muqueux ou les IgA sécrétoires ainsi que les IgG. Et c'est pourquoi les gens parlent de vaccins intranasaux contre le SRAS-CoV-2.
Strogatz (16:24): Au début - je pense que nous avons tous vécu cela - vous entendriez des cas de personnes contractant des infections profondes dans leurs poumons, et tombant vraiment malades, attrapant de terribles pneumonies et parfois mourant, par rapport à des variantes ultérieures - comme le celui que j'ai eu quand j'ai eu le COVID - c'était un peu comme un nez qui coule et un très mauvais mal de gorge - en fait le pire que j'aie jamais eu. Mais c'était, me rappelait plus une infection des voies respiratoires supérieures. Et donc à votre point que, je pense, beaucoup d'entre nous ne comprennent pas que le virus n'est pas seulement en concurrence avec le système immunitaire, il est en fait en concurrence avec d'autres variantes du virus. Je me souviens, par exemple, à quel point il était plus facile de tousser et d'éliminer le virus que j'avais parce que c'était une chose des voies respiratoires supérieures, par rapport à ceux qui sont profondément dans les poumons… J'ai l'impression que ce n'est pas un hasard si le virus a muté pour devenir plus une maladie des voies respiratoires supérieures qu'une maladie profonde des voies respiratoires inférieures.
Durbin (17:19) : Je vais aller un peu plus loin parce que c'est plus que le virus. Ce sont aussi ces vaccins qui induisent cette réponse de la mémoire. Et ils induisent plus que de simples anticorps. Je ne vais pas donner un cours d'immunologie ici, mais nous avons des anticorps, et puis nous avons quelque chose qui s'appelle des lymphocytes T, qui éliminent les cellules infectées. Et je pense que le rôle des vaccins dans l'induction de cette réponse des lymphocytes T et dans l'induction d'une réponse immunitaire qui aide à protéger contre cette maladie des voies respiratoires inférieures - la pneumonie, la maladie grave - était vraiment sous-estimé. Nous voyons plus de maladies bénignes aujourd'hui, pas seulement dues à la mutation du virus. Mais cela est également dû à l'immunité que les gens ont acquise au cours des deux dernières années à la fois grâce à la vaccination et probablement à une infection antérieure. Pour que vous ayez une bonne réponse immunitaire de la mémoire qui aide à prendre soin de ce virus avant que nous ne voyions une maladie grave. Alors oui, nous avons le virus qui mute pour devenir plus infectieux et essayer de pénétrer plus facilement dans les voies respiratoires supérieures. Mais nous avons aussi un meilleur - un système immunitaire en meilleure forme, qui s'est également entraîné ces deux dernières années, qui peut mieux éliminer ce virus une fois que l'infection se produit.
Strogatz (18:36) : Alors laissez-moi voir si je comprends votre point de vue. Est-ce que nous avons en quelque sorte, grâce à nos programmes de vaccination, réussi à rendre les voies respiratoires inférieures plus inhospitalières ? C'est comme si le virus essayait d'échapper à nos défenses et maintenant d'aller vers le haut. C'est ça l'idée ?
Durbin (18:51) : Alors oui, en quelque sorte. C'est que s'il essaie de descendre là-bas, nous avons des cellules qui tueront le virus - ou tueront les cellules que le virus a infectées - et l'élimineront avant que vous ne développiez une pneumonie ou une autre maladie grave.
Strogatz (19:02) : D'accord, fantastique. Tout cela est tellement, tellement intéressant. Merci. Je suis sûr que vous pouviez entendre dans ma voix. Je suis, eh bien, bien sûr, je ne devrais pas être joyeux à ce sujet. Le tout est assez sérieux et terrible et effrayant. Mais c'est aussi un plaisir de vous voir tout nous expliquer.
(19:16) Je suppose que la prochaine étape que j'aimerais aborder avec vous concerne les nouvelles technologies. Parce que ceux - vous savez, beaucoup d'entre nous qui ont dû - eh bien, le grand avantage de se faire vacciner, nous avons eu droit à des expériences scientifiques vraiment intéressantes. Commençons par celui dont tout le monde a entendu parler : les vaccins à ARNm, comme ceux fabriqués par Pfizer ou Moderna. Pourriez-vous nous dire en tant que débutants comment ils fonctionnent ? Comme, à quoi l'idée d'un vaccin à ARNm est-elle comparée - en gardant à l'esprit que vous nous avez parlé de vaccins à virus morts ou de virus atténués. En quoi un vaccin à ARNm est-il différent ?
Durbin (19:52) : Je penserais donc de cette façon. Ainsi, avec notre ancienne technologie, par exemple, nous avions un agent pathogène, mais c'était un peu comme une boîte noire opaque. Nous ne connaissions pas le matériel génétique. Nous ne savions pas ce qui le faisait fonctionner, ce qui le faisait fonctionner, comment s'en protéger. Nous avons donc en quelque sorte pris tout l'agent pathogène, ou autant que nous le pouvions, et l'avons un peu modifié pour le rendre plus faible ou le tuer ou quoi que ce soit, et le donner comme vaccin. Parce que nous ne savions pas contre quelles parties de l'agent pathogène il était important de se protéger. Avance rapide de 60, 70, 80 ou 100 ans, nous avons maintenant la technologie génétique. Nous connaissons la constitution génétique. Nous pouvons déterminer la composition génétique de chaque agent pathogène. Nous savons comment fabriquer des protéines à partir de matériel génétique.
(20:41) Donc ARNm signifie ARN messager. Et toutes nos cellules - cellules animales, cellules humaines - nous utilisons l'ARNm comme messager. L'ARN messager, c'est un code. Considérez-le comme une sorte de code Morse si, faute d'un meilleur terme, considérez-le comme un code Morse. Et quand votre corps voit ce code Morse, il le traduit en protéine, et il le traduit en protéine de pointe. Et la beauté de l'ARNm est que toute cette machinerie - où cela se produit dans votre corps, pour toute protéine que votre corps fabrique, utilise l'ARNm, puis traduit cet ARNm en différentes protéines dont votre corps a besoin. Lorsque cet ARNm du vaccin vous est administré, il entre dans vos cellules. Votre machinerie cellulaire voit ce code ARNm et fabrique la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Et la façon dont il le fabrique - et encore une fois, c'est la beauté de la technologie de l'ARNm - votre corps ne peut pas distinguer cette protéine des autres protéines qu'il fabrique. C'est donc comme ça que nous — nous disons que c'est présenté. Il est donc transporté à travers la cellule. Il est montré à votre système immunitaire de telle manière qu'il stimule non seulement la réponse des anticorps, mais également la réponse des lymphocytes T cellulaires.
(22:03) Vous pouvez donc utiliser une très petite partie du virus, mais obtenir une réponse immunitaire vraiment énorme à partir de cela. Vous pouvez obtenir une réponse immunitaire qui semble avoir donné un virus vivant avec cette protéine de pointe, mais vous venez de donner la protéine de pointe, et vous obtenez une excellente réponse en anticorps et une réponse de mémoire, ce qui est si important pour aller de l'avant.
Strogatz (22:27): C'est vraiment un peu fou d'y penser. Je suppose que tous les vaccins fonctionnent peut-être de cette façon, mais maintenant que - la façon dont vous l'avez décrit, cela stimule une pensée dans mon esprit, à savoir à quel point c'est bizarre que ce soient vos propres cellules qui fabriquent cette protéine de pointe extraterrestre. Et pourtant, votre corps sait qu'il n'est pas « soi ». Votre corps comprend - n'est-ce pas intéressant, cependant?
Durbin (22:47): C'est très, très intéressant. Et c'est vraiment la même chose que pour les autres virus. Par exemple, lorsque vous avez un virus vivant, lorsque vous êtes infecté par un virus ou que vous administrez un vaccin vivant, ces virus infectent votre cellule, puis votre cellule les traite, ce que nous appelons les traiter. Et pendant que le virus essaie de se répliquer – tout virus qui vous infecte, vous savez… je veux dire « détourne » votre machinerie cellulaire. Mais utilise certainement différents nucléotides et choses que vous avez dans vos cellules pour s'aider à se reproduire. Et une partie de cela, encore une fois, montre à votre système immunitaire des parties de ce virus qui permettent une large réponse immunitaire. Donc, à la fois les réponses des anticorps et de la mémoire (ou des lymphocytes T).
(23:31) Lorsque nous donnons juste un vaccin protéique - donc si nous devions prendre cette protéine de pointe, et ne pas la donner dans le cadre d'un vaccin à ARNm, mais la donner comme ce que nous appelons un vaccin protéique sous-unitaire, qui est vieux technologie scolaire. C'est en quelque sorte, vous savez, vous pouvez penser au vaccin contre le tétanos ou quelque chose comme ça, qui est une anatoxine, c'est juste une protéine. Mais si nous devions fabriquer cette protéine de pointe à l'extérieur du corps, puis l'injecter, vous fabriqueriez de très bons anticorps contre la protéine de pointe. Mais la façon dont vos cellules ont vu cette protéine et l'ont ingérée, cela la traiterait de telle manière que vous n'obtiendriez vraiment pas une bonne réponse des lymphocytes T CD8. Vous n'obtiendriez qu'une assez bonne réponse d'anticorps. Voilà donc la beauté de la technologie de l'ARNm.
Strogatz (24:16): Oh, laissez-moi juste m'assurer que j'ai bien compris parce que je n'avais jamais entendu ça auparavant. Donc, vous pourriez peut-être - comme, vous avez mentionné le tétanos, afin que nous puissions essayer la même stratégie. Nous mettons la protéine de pointe directement en nous. Nos corps diraient : « Hé, ce n'est pas bien. Cela ne devrait pas être ici. Des anticorps sortiraient pour l'éponger. Mais vous dites que cela ne produirait pas — ai-je bien entendu ? C — vous avez dit CD8 ?
Durbin (24:38): Oui. Comme ce que nous appelons une réponse immunitaire cellulaire. Et c'est parce que pour que votre corps… afin d'obtenir une bonne réponse CD8 induite, cette protéine doit être produite dans la cellule, puis nous disons « présentée » à la surface de la cellule. Donc, il passe par une voie à l'intérieur de la cellule, puis de petits morceaux apparaissent à la surface de la cellule et s'engagent avec différentes cellules T et stimulent ensuite les cellules T CD8. Mais il ne peut stimuler ces lymphocytes T CD8 que s'il est visible à la surface de la cellule d'une certaine manière. Et il ne peut y arriver que si cette protéine est produite dans la cellule, hachée dans la cellule, puis présentée à la surface de la cellule.
Strogatz (25:21) : Propre, net. Je vois. Donc, tellement mieux de le faire de cette nouvelle façon avec l'ARNm. Exactement. Intéressant. Intéressant. C'est donc une technologie que beaucoup d'entre nous ont maintenant, je suppose, dans notre propre corps qui fonctionne, surtout si vous allez chercher un rappel.
(25:38) Mais il y a cette autre technologie que je dois admettre que je ne connaissais pas avant de commencer à essayer de préparer notre conversation. Je ne sais même pas comment le dire. Se prononce-t-il vaccin à vecteur « AHH-denoviral » (adénoviral) ou « a-DEE-noviral » ?
Durbin (25:51): J'aime "AHH-deno" juste parce que c'est, c'est avec ça que j'ai grandi.
Strogatz (25:54): Quoi, maintenant qu'est-ce que c'est? Alors ai-je raison de dire que c'est ainsi que Johnson & Johnson poursuivait le développement de vaccins ?
Durbin (26:01) : Et AstraZeneca aussi. Les adénovirus sont donc des virus à ADN présents dans l'environnement. Nous avons en fait un vaccin contre l'adénovirus depuis de nombreuses années. C'est ce qu'on appelle l'adénovirus de type 5, car il provoque des maladies, des infections, en particulier chez les personnes qui se trouvent à proximité, comme l'armée ou les campus universitaires. Ainsi, les militaires disposaient d'un vaccin contre l'adénovirus de type 5 depuis de nombreuses années. Et c'est vraiment ce qui a inspiré les gens à utiliser l'adénovirus comme vecteur. En fin de compte, cette technologie a été utilisée pour des vaccins expérimentaux pendant de très nombreuses années. Certains vaccins candidats contre le VIH utilisaient la technologie des vecteurs adénoviraux. Et les vaccins contre le paludisme.
(26:47) Donc, différents vaccins utilisaient cette technologie, mais elle est vraiment devenue bien connue avec le SARS-CoV-3. Et essentiellement ce que vous faites, c'est que vous utilisez cet adénovirus, j'aime à le dire, un peu comme un cheval de Troie. Alors rappelez-vous que j'ai dit avec les vaccins à ARNm, la beauté est que vous obtenez cette protéine de pointe produite dans la cellule. Eh bien, c'est très, très similaire avec les vaccins à vecteur adénoviral. Parce qu'ils - ce que vous faites, c'est que vous introduisez le codage, et à cet égard, c'est le code ADN de la protéine de pointe en tant que gène dans l'adénovirus. Et puis l'adénovirus est capable d'infecter vos cellules, et il délivre cet ADN au noyau de votre cellule. Il est ensuite transformé en ARN messager, qui va dans le cytoplasme de la cellule, puis encore une fois, vous utilisez cette machinerie cellulaire pour fabriquer la protéine de pointe dans la cellule, puis elle est présentée à la fois pour la production d'anticorps ainsi que pour les réponses des lymphocytes T CD8. .
(27:51) Maintenant, ce qui est un peu différent avec ces adéno- avec ces nouveaux vecteurs adénoviraux, il y a quelques points, je pense qu'ils sont importants. La première est qu'ils n'utilisent pas l'adénovirus commun de type 5 auquel les gens ont déjà été exposés. Parce que si vous avez déjà été exposé à l'adénovirus de type 5 et que vous avez des anticorps anti-adénovirus de type 5, cela peut bloquer la capacité de ce vaccin à infecter. J&J utilise donc l'adénovirus de type 26, qui n'est pas très courant chez l'homme, puis AstraZeneca a utilisé un adénovirus de chimpanzé, auquel les humains n'ont bien sûr pas été exposés.
(28:32) L'autre point très important avec ces deux vaccins est que l'adénovirus lui-même utilisé est ce que nous appelons un défaut de réplication. Il ne peut pas se répliquer. Vous n'avez donc pas d'adénovirus qui se réplique et qui pourrait vous rendre malade. Ce qui se passe, c'est vraiment juste - et c'est pourquoi je l'ai appelé une sorte de système de livraison de cheval de Troie, parce qu'il est là simplement pour livrer ce gène d'ADN de la protéine de pointe au noyau de la cellule, afin que vous puissiez obtenir la pointe protéine répliquée et fabriquée dans la cellule, puis présentée aux cellules pour produire des réponses d'anticorps et de lymphocytes T.
Strogatz (29:14): Peut-être quelque chose que nous aurions pu mentionner lorsque nous parlions d'ARNm - et je ne veux pas nous faire dévier, je veux continuer avec les vaccins à vecteur adénoviral - mais avec l'ARNm, alors qu'est-ce qui est le cheval de Troie pour ce système de livraison ?
Durbin (29:26): Donc, ce sont ces lèvres - ce que nous appelons des nanoparticules lipidiques. Ainsi, l'ARN lui-même peut se dégrader très, très facilement. Nous ne pouvons pas simplement donner ce que nous appelons "l'ARN nu" parce que nous avons des enzymes dans le corps et nous avons des enzymes dans l'environnement qui vont le détruire. Il doit donc être — premièrement, il doit être protégé. Et deuxièmement, il doit être administré d'une manière qui lui permette d'entrer réellement dans la cellule, pas seulement d'être ingéré par la cellule, mais d'entrer réellement dans la cellule afin qu'il puisse être mis dans le cytoplasme et traduit en protéine. Alors pour cela, on utilise des nanoparticules lipidiques. (Et la "nanoparticule" fait référence à la taille de la particule. Elle doit être suffisamment petite pour pouvoir pénétrer dans la cellule sans être considérée comme une sorte d'ennemi et détruite, et l'ARN peut également être protégé.) Et cela la nanoparticule lipidique peut également agir comme ce que nous appelons un adjuvant, ou une sorte de stimulateur immunitaire. Vous savez, la douleur dans le bras, les fièvres que les gens ont, les courbatures - la plupart d'entre nous dans le domaine des vaccins croyaient que c'était vraiment dû à la nanoparticule lipidique plus qu'à l'ARNm qui était délivré.
Strogatz (30:35) : Oh, intéressant, hein. Vous nous avez donc parlé de ces deux façons fantastiques de créer de nouvelles façons de fabriquer des vaccins. Existe-t-il un avantage pratique d'un type par rapport à l'autre ?
Durbin (30:47): Je pense qu'il y a un avantage pratique des deux types. Je pense qu'il y a un léger avantage à la technologie de l'ARNm. Et je vais expliquer ce que je veux dire par là.
(30:58) Donc, avec ces deux types de plateformes, nous pouvons être extrêmement agiles en termes de fabrication de nouveaux vaccins, car tout ce dont nous avons besoin, c'est du code génétique. Et je pense qu'un bon exemple de cela était COVID, n'est-ce pas ? SARS-CoV-2, nous connaissions la séquence probablement la toute fin décembre, premier janvier. Il y avait un flacon de vaccin dans les trois semaines. Du vaccin à ARNm, car dès que vous connaissez le code génétique, vous pouvez alors fabriquer votre vaccin. Avec les virus adéno-vectoriels, vous devez créer ce code ADN, l'insérer dans le virus et vous assurer que le virus peut le tolérer, que vous savez que vous pourrez toujours obtenir suffisamment d'adénovirus avec cette protéine codée par ADN là-dedans. Et cela peut prendre un peu plus de temps car vous devez ensuite faire grandir ce virus ou obtenir suffisamment de ce virus avec le code ADN de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Mais pour apporter des modifications au vaccin, tout ce dont vous avez besoin est le code génétique. Cela peut donc se faire assez rapidement.
Strogatz (32:03) : D'accord, nous avons déjà abordé l'évolution dans le cadre de toute cette histoire. Et je veux essayer une analogie sur vous pour vous faire réagir. Je pensais, vous savez, comme lorsque nous avons une situation où un virus peut évoluer très rapidement. Et nous pouvons aussi fabriquer nos vaccins très rapidement, nous pourrions les changer rapidement en réponse à de nouvelles variantes, à cause de ce que vous venez d'expliquer. Cela m'a rappelé quelque chose que vous rencontrez parfois lorsque vous conduisez. Si vous avez cette technologie dans votre voiture, votre GPS vous dira à quel point le trafic est occupé sur une route. Vous savez à quel point c'est congestionné. Et alors vous pensez, eh bien – oh, comme par exemple, Waze. D'accord, tous ceux qui utilisent Waze disent : "Je ne vais pas emprunter cette route, je vais sur cette autre route, car elle est moins encombrée." Sauf que maintenant tout le monde emprunte cette autre route.
Durbin: Droite.
Strogatz (32:54) : En d'autres termes, lorsque vous avez ce genre de systèmes coévolutifs - comme, je pourrais imaginer que nous fabriquons un vaccin pour le virus que nous avons. Et maintenant ce n'est plus bon parce que le virus s'est adapté sous nous. Est-ce quelque chose dont nous devons nous inquiéter? Le coronavirus évolue pour devancer nos vaccins ?
Durbin (33:11) : Eh bien, encore une fois - et je pense que cela revient à une question que j'ai posée très tôt : quelle est notre fin de partie ? Protection contre l'infection ou protection contre la maladie ? Je pense donc que ces vaccins ont induit une très bonne protection à long terme contre la maladie chez la plupart des gens. Mais nous savons que les personnes âgées — que la protection même contre les maladies graves peuvent décliner et les personnes immunodéprimées. Et à mesure que ces virus évoluent, de plus en plus, vous obtenez de moins en moins de protection contre les infections. Et c'est à ce moment-là que nous devons commencer à penser, d'accord, avons-nous besoin de fabriquer ce que j'appelle un vaccin de deuxième génération ? Avons-nous besoin de changer la cible du vaccin de la souche originale de Wuhan à quelque chose comme omicron ?
(34:00) Et je pense que nous sommes maintenant à un point où la réponse - ou nous étions à un point en mai, juin 2022, où nous avons dit oui, nous sommes à ce point, nous devrions faire ce changement. Parce que, vous savez, la souche de Wuhan a disparu, elle a disparu depuis plus d'un an. Il a évolué très tôt dans la pandémie. Mais la souche alpha, la souche delta, voire dans une certaine mesure la souche bêta, étaient encore suffisamment apparentées pour que nous puissions continuer avec le vaccin original. Omicron est assez différent dans la séquence des variantes précédentes. Nous avons donc atteint un point où nous avons dit, vous savez, il est vraiment plus logique d'avoir un vaccin bivalent qui est plus efficace contre la variante omicron. Et c'est donc ce que nous voyons maintenant. C'est ce qui est offert maintenant. Et c'est logique.
(34:48) Maintenant, devrons-nous faire cela chaque année ? Nous ne savons pas. Nous devons surveiller comment ce virus continue d'évoluer et quelle est l'immunité de notre population et quelle est la gravité de la maladie que nous voyons pour vraiment le savoir. Vous savez, j'ai le sentiment que nous allons voir des boosters annuels pendant un certain temps. Combien de temps cela fait, je ne sais pas. Cela peut devenir comme la grippe, parce que nous aurons toujours cette population âgée qui semble développer une maladie plus grave et qui sera hospitalisée. Parce qu'à mesure que nous vieillissons, notre système immunitaire ne fonctionne tout simplement pas aussi bien. Il ne reste pas aussi robuste. Nous n'obtenons pas une immunité aussi durable. Nous aurons donc peut-être besoin de rappels annuels pour nous aider à protéger les plus vulnérables, qu'il s'agisse des très jeunes non vaccinés ou des personnes âgées.
Strogatz (35:37) : Si nous le pouvons, je voudrais maintenant passer à certains de vos propres travaux, votre laboratoire. Ce que vous avez tous fait en termes de SRAS-CoV-2 et de vaccins. Pourriez-vous nous en dire un peu plus, quelques histoires à l'intérieur?
Durbin (35:49) : Bien sûr. Donc mon centre — nous avons différents enquêteurs dans mon centre. Dr. Kawsar Talat est un très proche collègue à moi. Et pendant la pandémie, vous savez, au début de la pandémie, toutes les recherches non liées au SRAS-CoV-2 ont été interrompues. Et nous nous sommes impliqués dans la réalisation d'essais cliniques pour deux vaccins contre le SRAS-CoV-2. Le Dr Talaat était le PI du site pour le vaccin Pfizer COVID et j'étais le PI du vaccin AstraZeneca.
(36:21) Donc, si vous remontez dans le temps, deux ans et demi ou, vous savez, nous sommes maintenant en mars 2020, et tout le monde est confiné. Personne ne peut venir à l'hôpital. Seuls les patients peuvent entrer. Vous ne pouvez pas recevoir de visiteurs à l'hôpital. La plupart d'entre nous faisions de la télémédecine, nous ne voyions pas de patients externes dans notre hôpital. Eh bien, une partie de ces essais cliniques porte bien sûr sur la protection contre l'infection au COVID. Alors, comment voyons-nous les personnes infectées par le COVID ou les personnes que nous soupçonnons d'avoir le COVID, comment les voyons-nous ? Nous n'étions pas autorisés à les amener dans notre clinique. Ils devaient être testés et s'ils étaient positifs, ils ne pouvaient pas venir à la clinique. Nous n'avions pas de place autour de l'hôpital, autour de l'université pour voir des volontaires dans les études COVID. Et il y avait d'autres groupes qui faisaient des études sur le plasma convalescent.
(37:14) Et donc des collègues des maladies infectieuses et de l'université se sont réunis et nous avons en fait créé ce que nous appelons le "village COVID", où nous avons pris - vous avez peut-être vu, vous savez, ceci, les modules de stockage, n'est-ce pas ? Que les gens allaient, qu'ils obtiennent… Donc, ceux-ci ont été convertis en salles d'examen, et ils se trouvaient dans un parking. Et nous avions trois ou quatre de ces modules de stockage qui avaient été convertis en salles d'examen. Et nous avons mis l'EPI avant d'entrer, vous savez, nous sommes allés… Ce que nous ferions, c'est que nous ferions venir le volontaire sur le parking. Nous les écouvillons pour COVID. Nous avions un test PCR rapide qui revenait en 45 minutes. Si c'était négatif, on pouvait les voir à la clinique. Si c'était positif, nous les emmenions dans le module et nous faisions une visite de maladie, puis nous les ramenions également pour des visites de maladie dans le module. Mais il a fallu beaucoup d'organisation et de coopération de la part de l'administration ici pour y parvenir. Parce que, vous savez, il y a cette tension entre la prévention des infections et celles-ci, vous savez, nous sommes en milieu hospitalier et non pas exposés.
(38:22) Et puis comment faisons-nous la recherche. Nous avons inscrit plus de 300 personnes à l'essai AstraZeneca. Nous avons recruté des adultes, des adolescents, des enfants, des jeunes enfants dans l'étude Pfizer. Et c'est assez amusant parce que nous voyons maintenant des gens dans l'étude d'AstraZeneca pour leur dernière visite. C'est agréable de les rattraper et de voir ce qu'ils ont fait au cours de la dernière année. Et ce procès touche à sa fin. Et puis Pfizer, nous allons continuer à voir ces enfants et les membres de leur famille jusqu'à au moins deux ans après leur dernière vaccination.
Strogatz (38:53) : Quelle serait la chose la plus précieuse que nous puissions faire à l'échelle mondiale pour améliorer notre surveillance de ce virus ou d'autres virus ?
Durbin (39:00): Nous devons nous assurer que nous fournissons des fonds pour mettre en place une surveillance dans de nombreuses régions du monde. Nous avons une surveillance de la grippe en cours, vous savez, et cela détermine à quoi ressemblera notre nouveau vaccin contre la grippe chaque année. Mais nous en avons besoin non seulement pour le SRAS-CoV-2, mais pour d'autres agents pathogènes émergents. Vous savez, quel sera le prochain SARS-CoV-2, vous savez ? La surveillance va nous donner un indice à ce sujet.
(39:26) Vous savez, je dirai que nous avons appris beaucoup de leçons pendant la pandémie. Et je pense, vous savez, que l'un d'entre eux était de savoir comment nous pouvons travailler ensemble pour obtenir de nouveaux vaccins et autres. Mais je pense que nous avons également échoué à avancer dans de nombreux domaines différents, et cela, je pense, va revenir et nous blesser si nous avons une autre pandémie. Alors qu'est-ce que je veux dire par là ? Eh bien, vous savez, nous avons eu beaucoup de nationalisme vaccinal. Nous devons habiliter, construire, former d'autres pays pour fabriquer leur propre vaccin. Nous avons besoin de fabricants de vaccins régionaux, ou même au niveau national dans différents pays de différentes régions du monde, afin que nous ayons la capacité de fabriquer des vaccins pour le monde, pas seulement pour, vous savez, les États-Unis et l'Europe, mais pour le monde entier. Et je pense, je ne suis pas sûr que cette leçon soit prise en compte, vous savez ? Nous devons vraiment faire un meilleur travail de partage de la technologie lorsque nous avons une crise ou une pandémie comme celle-ci pour nous assurer que si quelqu'un a la technologie pour un vaccin, cette technologie peut être partagée et nous pouvons fabriquer un vaccin à l'échelle mondiale.
(40:36) L'autre domaine dans lequel je pense que nous pouvons faire un bien meilleur travail est la disparité en matière de santé et essayer de vraiment travailler pour obtenir l'équité en matière de santé, pas seulement à l'échelle mondiale. Mais vous savez, à Baltimore, aux États-Unis et dans le monde, partout, assurez-vous que tout le monde a accès aux vaccins, a accès aux soins de santé. Vous savez, pendant la pandémie, nous avons appris ici à Baltimore que 30%, environ 30% des personnes admises à l'hôpital avec COVID avaient un diabète non diagnostiqué auparavant. Et c'est le résultat direct du manque d'accès aux soins de santé. Nous avons donc beaucoup appris pendant la pandémie, et je suis vraiment fier de ce que nous avons fait, mais je pense que nous pouvons encore faire beaucoup plus.
Strogatz (41:16): Ce fut un grand plaisir de vous parler aujourd'hui. Dr Durbin, merci beaucoup d'avoir passé du temps avec nous et de nous avoir beaucoup expliqué sur le système immunitaire, sur la virologie, sur ces vaccins. J'apprécie vraiment votre temps.
Durbin (41:29) : Oh, de rien. J'ai vraiment apprécié ça.
Annonceur (41:34): Si tu aimes La joie du pourquoi, Vérifiez Podcast scientifique du magazine Quanta, animée par moi, Susan Valot, l'une des productrices de cette émission. Parlez également de ce podcast à vos amis et donnez-nous un like ou suivez où vous écoutez. Il aide les gens à trouver La joie du pourquoi podcast.
Strogatz (41: 59): La joie du pourquoi est un podcast de Quanta Magazine, une publication éditorialement indépendante soutenue par la Fondation Simons. Les décisions de financement de la Fondation Simons n'ont aucune influence sur la sélection des sujets, des invités ou d'autres décisions éditoriales dans ce podcast ou dans Quanta Magazine. La joie du pourquoi est produit par Susan Valot et Polly Stryker. Nos éditeurs sont John Rennie et Thomas Lin, avec le soutien de Matt Carlstrom, Annie Melchor et Allison Parshall. Notre thème musical a été composé par Richie Johnson. Remerciements particuliers à Bert Odom-Reed des Cornell Broadcast Studios. Notre logo est de Jaki King. Je suis votre hôte Steve Strogatz. Si vous avez des questions ou des commentaires pour nous, s'il vous plaît écrivez-nous à Merci d'avoir écouté.
- Contenu propulsé par le référencement et distribution de relations publiques. Soyez amplifié aujourd'hui.
- Platoblockchain. Intelligence métaverse Web3. Connaissance Amplifiée. Accéder ici.
- La source: https://www.quantamagazine.org/what-has-the-pandemic-taught-us-about-vaccines-20230405/
- :est
- ][p
- $UP
- 100
- 11
- 2020
- 2022
- 28
- 39
- 7
- 70
- a
- capacité
- Capable
- A Propos
- à propos de ça
- accéléré
- accès
- accident
- a acquise
- à travers
- actually
- adapter
- adaptation
- Supplémentaire
- administration
- admettre
- admis
- adopter
- adultes
- Avantage
- affecter
- Après
- à opposer à
- étranger
- Tous
- Alpha
- déjà
- toujours
- montant
- ainsi que
- animal
- annuel
- Une autre
- répondre
- appli
- Apple
- apprécier
- SONT
- Réservé
- domaines
- BRAS
- Armée
- autour
- AS
- At
- attaquer
- RETOUR
- Bactéries
- balle
- baltimore
- barre
- basé
- Essentiel
- Bataille
- BE
- Beauté
- car
- devenez
- before
- commencer
- Les débutants
- Début
- derrière
- va
- cru
- profiter
- bêta
- Améliorée
- jusqu'à XNUMX fois
- Big
- Le plus grand
- Bit
- Noir
- Block
- sang
- Bloomberg
- corps
- BOOSTERS
- Box
- apporter
- vaste
- diffusion
- Apporté
- construire
- by
- Appelez-nous
- appelé
- CAN
- Peut obtenir
- candidats
- ne peut pas
- Compétences
- fournisseur
- les soins
- maisons
- cas
- Attraper
- Causes
- les causes
- CDC
- Cellules
- Canaux centraux
- certaines
- Assurément
- challenge
- Change
- Modifications
- caractère
- vérifier
- Enfants
- circulé
- clair
- clinique
- Infos sur les
- essais cliniques
- Fermer
- code
- Codage
- collègue
- collègues
- Université
- lutter contre la
- comment
- confort
- Venir
- commentaires
- Commun
- communément
- par rapport
- compétition
- composé
- Considérer
- contiennent
- continuer
- a continué
- continue
- des bactéries
- contrôles
- Conversation
- converti
- coopération
- Coronavirus
- pourriez
- d'exportation
- Pays
- Couples
- Cours
- Covid
- COVID-19
- Pandémie de COVID-19
- créée
- crise
- Cross
- dangereux
- parfaite
- affaire
- traitement
- Décès
- décennies
- Décembre
- décisions
- profond
- Défense
- livrer
- livré
- offre
- page de livraison.
- Delta
- décrire
- décrit
- un
- détruire
- détruit
- Déterminer
- détermine
- développer
- développé
- développement
- Développement
- Diabète
- DID
- J'ai noté la
- différence
- différent
- directement
- Maladie
- maladies
- distinguer
- distribuer
- adn
- Ne fait pas
- faire
- Ne pas
- down
- conduite
- pendant
- En train de mourir
- Plus tôt
- "Early Bird"
- plus facilement
- même
- Editorial
- Efficace
- les effets
- efforts
- non plus
- Personnes âgées
- économies émergentes.
- vous accompagner
- Endpoint
- s'engager
- assez
- inscrit
- assurer
- Entrer
- Entre dans
- Tout
- entrée
- Environment
- équité
- notamment
- essentiellement
- Europe
- Pourtant, la
- JAMAIS
- Chaque
- tout le monde
- évolution
- évolue
- évolué
- évolution
- exactement
- examen
- exemple
- dépassent
- excellent
- Sauf
- attendre
- attente
- d'experience
- Expliquer
- expliqué
- expliquant
- exposé
- Exposition
- extrêmement
- Visage
- Échoué
- juste
- familier
- famille
- membres de la famille
- fameusement
- fantastique
- fascinant
- RAPIDE
- Favori
- Fonctionnalités:
- champ
- Figures
- finale
- Trouvez
- Prénom
- mettant l'accent
- suivre
- suit
- Pour
- Force
- Avant
- Fondation
- amis
- De
- plein
- amusement
- financement
- plus
- avenir
- jeu
- équipement
- Général
- obtenez
- obtention
- Donner
- donné
- Don
- Global
- À l'échelle mondiale
- globe
- Go
- objectif
- Goes
- aller
- Bien
- gps
- accordée
- l'
- plus
- Groupes
- Croître
- Croissance
- GUEST
- invités
- Half
- arrive
- nuisible
- Vous avez
- Santé
- Soins de santé
- entendre
- entendu
- vous aider
- aider
- aide
- ici
- hi
- Haute
- augmentation
- Frappé
- HIV
- d'espérance
- Cheval
- hôte
- organisé
- hôtes
- Comment
- How To
- HTTPS
- humain
- Les êtres humains
- Blesser
- i
- MAUVAIS
- idée
- maladie
- Système immunitaire
- l'immunité
- Impact
- important
- impossible
- améliorer
- in
- Dans d'autres
- Y compris
- incroyablement
- indépendant
- infections
- Maladies infectieuses
- influencer
- Grippe
- initiale
- idées.
- inspiré
- instance
- intéressé
- intéressant
- International
- introduire
- Les enquêteurs ont
- impliqué
- seul
- IT
- SES
- lui-même
- Janvier
- Emploi
- John
- Johnson
- Joint
- XNUMX éléments à
- en gardant
- ACTIVITES
- enfants
- Tuer
- Genre
- King
- Savoir
- connu
- laboratoire
- Peindre
- gros
- Nom de famille
- APPRENTISSAGE
- savant
- Cours magistral
- leçon
- Cours
- Niveau
- niveaux
- VIE
- comme
- LIMIT
- limité
- Écoute
- peu
- le travail
- confinement
- logo
- Location
- long-term
- plus long
- Style
- ressembler
- recherchez-
- LOOKS
- Lot
- Faible
- machinerie
- LES PLANTES
- magazine
- Entrée
- maintenir
- a prendre une
- FAIT DU
- maquillage
- Fabrication
- paludisme
- gérés
- Fabricants
- de nombreuses
- Beaucoup de gens
- Mars
- mars 2020
- Matériel
- math
- veux dire
- médecine
- Membres
- Mémoire
- mentionné
- Messager
- méthode
- Méthodologie
- méthodes
- pourrait
- Militaire
- des millions
- l'esprit
- minute
- Minutes
- Moderne
- PLUS
- (en fait, presque toutes)
- bouche
- Bougez
- en mouvement
- ARNm
- Musique
- nasale
- Besoin
- Besoins
- négatif
- Nouveauté
- Les nouvelles technologies
- next
- nez
- roman
- of
- présenté
- Bien
- Vieux
- on
- ONE
- de commander
- organisation
- original
- Autre
- autrement
- au contrôle
- propre
- pandémie
- parking
- partie
- particulier
- particulièrement
- les pièces
- passé
- patients
- Personnes
- effectuer
- personne
- Pfizer
- PHOTOS
- pièces
- Place
- Plasma
- Plateformes
- Platon
- Intelligence des données Platon
- PlatonDonnées
- veuillez cliquer
- plaisir
- pneumonie
- Podcast
- Podcasting
- Point
- des notes bonus
- pop
- population
- positif
- Méthode
- Préparer
- présenté
- assez
- empêcher
- prévention
- Prévention
- précédent
- précédemment
- qui se déroulent
- primaire
- Probablement
- processus
- les process
- produire
- Produit
- Nos producteurs
- Vidéo
- Professeur
- Programmes
- protéger
- protégé
- L'utilisation de sélénite dans un espace est un excellent moyen de neutraliser l'énergie instable ou négative.
- protection
- Protéines
- Protéines
- proud
- fournir
- public
- santé publique
- Publication
- pompe
- but
- Push
- mettre
- Quantamamagazine
- question
- fréquemment posées
- plus rapidement
- vite.
- augmenter
- Nos tests de diagnostic produisent des résultats rapides et précis sans nécessiter d'équipement de laboratoire complexe et coûteux,
- rapidement
- atteint
- Réagir
- Réagit
- solutions
- réal
- raison
- raisonnable
- Les raisons
- reconnaître
- réduire
- réduire
- se réfère
- affiner
- régional
- régions
- en relation
- famille
- rappeler
- répliquées
- réplication
- un article
- chercheurs
- respect
- Réagir
- réponse
- résultat
- ARN
- routières
- robuste
- Rôle
- Chambres
- des
- Sécurité
- Saïd
- même
- SRAS-CoV-2
- dit
- L'école
- Sciences
- Scientifique
- scientifiques
- Deuxièmement
- voir
- semble
- voit
- segments
- sélection
- sens
- Séquence
- grave
- set
- mise
- sévère
- Forme
- Partager
- commun
- Partages
- partage
- devrait
- montrer
- montré
- Spectacles
- arrêts
- côté
- similaires
- simplement
- depuis
- unique
- site
- situation
- Taille
- petit
- So
- Réseaux sociaux
- Isolation sociale
- quelques
- quelque chose
- spécial
- groupe de neurones
- spécifiquement
- Dépenses
- épi
- pointes
- Spotify
- propagation
- Utilisation d'un
- peuplements
- Commencer
- j'ai commencé
- États
- rester
- Étapes
- Steve
- Encore
- stimule
- storage
- Stories
- Histoire
- de Marketing
- forces
- stress
- études
- studios
- Étude
- Par la suite
- succès
- réussi
- tel
- Support
- Appareils
- Surface
- surveillance
- survie
- survivre
- Susan
- Symptômes
- combustion propre
- Système
- Les cellules T
- Prenez
- prend
- prise
- discutons-en
- parlant
- Target
- objectifs
- technologie
- Les technologies
- Technologie
- télémédecine
- conditions
- tester
- Essais
- Merci
- qui
- La
- El futuro
- le monde
- leur
- Les
- thème
- Là.
- Ces
- chose
- des choses
- En pensant
- pensée
- trois
- порог
- Avec
- tout au long de
- fiable
- à
- aujourd'hui
- ensemble
- trop
- les outils
- Les sujets
- touché
- suivre
- métiers
- circulation
- Train
- Formation
- traiter
- procès
- essais cliniques
- Trojan
- cheval de Troie
- difficulté
- oui
- types
- typiquement
- sous
- comprendre
- inconnu
- Uni
- États-Unis
- université
- indésirable
- us
- utilisé
- Vaccinez
- Précieux
- Variante
- Versus
- Village
- virus
- virus
- Visiter
- visiteurs
- Visites
- Voix
- bénévole
- bénévole
- Vulnérable
- attendez
- Montres
- Façon..
- façons
- faiblesse
- webp
- Semaines
- bienvenu
- WELL
- Ouest
- Quoi
- Qu’est ce qu'
- que
- qui
- tout en
- WHO
- la totalité
- Sauvage
- sera
- comprenant
- dans les
- sans
- Word
- des mots
- activités principales
- travailler ensemble
- travaillé
- de travail
- vos contrats
- world
- inquiet
- pire
- pourra
- an
- années
- Vous n'avez
- jeune
- Votre
- zéphyrnet