Les tumeurs résultent d'une accumulation de mutations génétiques qui augmentent le risque avec l'âge. Cependant, contrairement aux humains, les éléphants semblent aller à contre-courant de cette tendance. Malgré leur grande taille corporelle et une espérance de vie comparable à celle des humains, la mortalité par cancer chez les éléphants est estimée à moins de 5 % (plutôt que jusqu'à 25 % chez les humains).
Les éléphants possèdent 20 copies du gène p53, connu sous le nom de « gardien du génome ». Selon les scientifiques, la haute résistance des éléphants au cancer est liée à ces gènes.
Dans une nouvelle étude, des scientifiques de sept instituts de recherche, dont le Université d'Oxford et par Université d'Edimbourg, ont utilisé une modélisation bioinformatique pionnière pour identifier les interactions moléculaires de la protéine p53 connue pour offrir une protection contre cancers.
P53 régule les mécanismes de réparation de la L'ADN. Il arrête également la croissance cellulaire incontrôlée. L'activation de cette protéine se produit lorsque l'ADN est endommagé. Lors de l'activation, il aide à orchestrer une réponse qui interrompt la réplication de l'ADN et répare toutes les copies non corrigées de la cellule. Dans les cellules répliquées avec de l'ADN non endommagé, l'activité de réparation de p53 n'est pas nécessaire et est inactivée par une autre protéine, l'oncogène MDM2 E3 ubiquitine ligase.
La prolifération et la réplication des cellules saines, la réparation des cellules endommagées et l'élimination des cellules dont les réparations ont échoué ou des dommages importants dépendent de l'interaction régulée, ou "poignée de main", entre le p53 et le MDM2.
Les éléphants semblent avoir 40 allèles, ou versions, de ses vingt gènes p53, mais chacun est structurellement légèrement différent. Cela donne aux éléphants une gamme plus large d'interactions anticancéreuses moléculaires que les humains avec seulement deux allèles d'un seul gène.
Grâce à l'analyse biochimique et aux simulations informatiques, les scientifiques ont pu distinguer l'interaction de la poignée de main entre les différentes isoformes p53 de l'éléphant et le MDM2. Ils ont découvert que les variations mineures de la séquence moléculaire entraînent des structures moléculaires différentes pour chacune des molécules p53. Les variations structurelles mineures modifient considérablement la structure tridimensionnelle de l'isoforme et la poignée de main entre p53 et MDM2.
L'équipe de recherche a découvert qu'en raison des changements dans les séquences codantes et la structure moléculaire, plusieurs p53 échappaient à l'interaction avec MDM2 qui entraînerait normalement leur inactivation.
Le co-auteur, le professeur Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, a déclaré : « Il s'agit d'un développement passionnant pour notre compréhension de la façon dont p53 contribue à prévenir le développement du cancer. Chez l'homme, la même protéine p53 est chargée de décider si les cellules doivent arrêter de proliférer ou entrer en apoptose, mais comment p53 prend cette décision a été difficile à élucider. L'existence de plusieurs isoformes de p53 chez les éléphants avec différentes capacités d'interaction avec MDM2 offre une nouvelle approche passionnante pour jeter un nouvel éclairage sur l'activité suppresseur de tumeur de p53.
Auteur correspondant, Dr. Konstantinos Karakostis, Université Autonome de Barcelone, noté: "Conceptuellement, l'accumulation de pools de p53 structurellement modifiés, co-régulant collectivement ou synergiquement les réponses à divers stress dans la cellule, établit un modèle mécaniste alternatif de régulation cellulaire d'une importance potentielle élevée pour les applications biomédicales."
Journal de référence:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. L'éléphant a développé des isoformes p53 qui échappent à la répression médiée par MDM2 et au cancer. Biologie moléculaire et évolution, volume 39, numéro 7, juillet 2022, msac149. EST CE QUE JE: 10.1093/molbev/msac149
