Dans une présentation Best-in-Physics au Assemblée annuelle de l'AAPM, Eric Diffenderfer a comparé quatre techniques de délivrance de protons FLASH d'un point de vue radiophysique, radiochimique et radiobiologique
La radiothérapie FLASH – l’administration de rayonnements thérapeutiques à des débits de dose ultra élevés – offre le potentiel de réduire considérablement la toxicité des tissus normaux tout en maintenant l’activité antitumorale. Même si presque toutes les études réalisées jusqu'à présent étaient précliniques, premier traitement d'un patient avec FLASH a été réalisée au CHU de Lausanne en 2019, et la premier essai clinique chez l'homme accumulation complétée l’année dernière.
La plupart des études FLASH précliniques, ainsi que le traitement des patients, ont utilisé des électrons. Mais les systèmes de protonthérapie peuvent également fournir des débits de dose FLASH et pourraient s'avérer particulièrement prometteurs pour une utilisation clinique, offrant une distribution de dose plus conforme que les électrons et la capacité de traiter des tumeurs plus profondes. Les faisceaux de protons peuvent être délivrés à l’aide de diverses techniques qui créent des structures spatio-temporelles distinctes de débit de dose. Alors, quelle est la modalité la plus optimale pour délivrer des faisceaux de protons FLASH ?
Une équipe dirigée par Éric Diffenderfer de l'Université de Pennsylvanie utilise la modélisation informatique pour le découvrir. Diffenderfer (présentant au nom du premier auteur Ray Yang de BC Cancer) a décrit les travaux du groupe visant à déterminer quantitativement quels aspects de la structure du débit de dose de protons maximisent l’effet FLASH.
Les chercheurs ont simulé quatre modes d'administration de protons FLASH : le balayage à faisceau crayon (PBS), qui fournit le débit de dose focal instantané le plus élevé ; double diffusion à l'aide d'un filtre à crête ; double diffusion modulée en portée à l'aide d'une roue modulatrice rotative ; et une approche hybride PBS-RF dans laquelle le faisceau crayon est délivré à travers un filtre à crête pour irradier toutes les profondeurs simultanément.
Ils ont ensuite comparé l’impact de ces différents modes d’administration FLASH sur l’épargne normale des tissus. En particulier, ils ont examiné trois mesures de substitution de l’épargne tissulaire : l’effet d’épuisement de l’oxygène ; cinétique de formation d'espèces radicalaires organiques ; et la survie des cellules immunitaires circulantes.
Pour modéliser ces mesures, chaque technique a été utilisée pour fournir un plan de pic de Bragg étalé spatialement équivalent avec 11 couches d'énergie sur une cible de 5x5x5 cm. La sortie du cyclotron pour FLASH a été définie comme un courant de faisceau de 500 nA, ce qui donne un débit de dose d'environ 2 Gy/ms au pic de Bragg.
Le modèle calcule les distributions spatiales de dose à l’aide des données machine du système de protonthérapie IBA de Penn. L’équipe a ensuite utilisé les résultats du modèle pour quantifier les paramètres radiophysiques, radiochimiques et radiobiologiques mentionnés ci-dessus, voxel par voxel. Diffenderfer a noté que la flexibilité du modèle permet d’affiner les paramètres pour les comparer avec de nouvelles preuves expérimentales.
Les chercheurs ont d’abord examiné la modulation de la radiosensibilité via l’effet oxygène : l’hypothèse selon laquelle l’épuisement de l’oxygène à des débits de dose ultra élevés imite l’hypoxie des tissus normaux, les rendant plus radiorésistants. Diffenderfer a montré comment, à des débits de dose ultra élevés, l'épuisement transitoire de l'oxygène se produit différemment dans l'espace et dans le temps et réduit le dépôt de dose efficace.
L’équipe a calculé l’épuisement et la récupération de l’oxygène en fonction du débit de dose, et a déterminé le dépôt d’énergie par rapport à la concentration en oxygène pour les quatre modes d’administration. La technique hybride PBS-RF a présenté la diminution la plus significative de la concentration en oxygène.
L'oxygène n'est qu'une des nombreuses espèces dépendantes du débit de dose qui facilitent la formation de radicaux organiques, un précurseur connu des dommages à l'ADN. Ensuite, les chercheurs ont utilisé des équations de taux radiochimiques pour déterminer la concentration de radicaux organiques au fil du temps, la surface cumulée sous la courbe étant une mesure de substitution pour les dommages à l'ADN. Pour les quatre méthodes d’administration, FLASH a réduit le niveau de dommages par rapport à l’irradiation conventionnelle correspondante.
Un autre mécanisme potentiel proposé pour expliquer l’effet d’épargne tissulaire de FLASH est la réduction de la mort induite par les rayonnements des cellules immunitaires circulantes à des débits de dose ultra élevés. Pour étudier cela, l’équipe a mis en œuvre un modèle radiobiologique qui prend en compte la manière dont le rayonnement croise le pool sanguin en circulation afin de quantifier la survie des cellules immunitaires.
Le tracé de la proportion de cellules immunitaires tuées en fonction du débit de dose pour les quatre techniques a révélé que le PBS provoque la plus grande mort cellulaire, probablement parce qu'il laisse le plus de temps aux différentes parties du pool sanguin pour être exposées aux rayonnements.
Le proton FLASH pourrait-il s’avérer optimal pour une application clinique ?
Dans l’ensemble, les trois modèles mécanistes étaient d’accord sur leur classement, le modèle PBS-RF étant le plus épargnant les tissus. La technique d'administration la moins efficace était le PBS, probablement en raison de ses longs temps de montée en puissance (en particulier pour la commutation de couche d'énergie) permettant un réapprovisionnement important en oxygène, une rétention accrue des radicaux et une survie réduite des cellules immunitaires.
"Nous avons identifié des différences dans la structure spatio-temporelle du débit de dose pour différentes techniques d'administration et comment cela influence l'épargne tissulaire à des débits de dose ultra élevés, d'une manière plus subtile que le simple examen du débit de dose moyen sur le terrain", a conclu Diffenderfer. Les résultats de l’équipe pourraient ouvrir la voie à une meilleure compréhension et à une meilleure adaptation de la structure spatio-temporelle des plans de traitement par protons afin de maximiser l’effet FLASH.
