A géncsillapítás csökkenti a koleszterinszintet az egerekben – nincs szükség génszerkesztésre

A géncsillapítás csökkenti a koleszterinszintet az egerekben – nincs szükség génszerkesztésre

Időbélyeg: 29. február 2024. 4:26
Gene Silencing Slashes Cholesterol in Mice—No Gene Edits Required PlatoBlockchain Data Intelligence. Vertical Search. Ai.

A tudósok egyetlen lövéssel csökkentették az egerek koleszterinszintjét. A kezelés életük legalább feléig tartott.

A felvétel génszerkesztésnek tűnhet, de nem az. Ehelyett arra támaszkodik egy feltörekvő módszer a genetikai aktivitás szabályozására– a DNS betűk közvetlen megváltoztatása nélkül. Az „epigenetikus szerkesztésnek” nevezett technológia a géneket be- vagy kikapcsoló molekuláris gépezetet célozza meg.

A genetikai betűk átírása helyett, ami nem kívánt DNS-cseréket okozhat, az epigenetikai szerkesztés biztonságosabb lehet, mivel érintetlenül hagyja a sejt eredeti DNS-szekvenciáját. A tudósok régóta szem előtt tartják a módszert a CRISPR-alapú szerkesztés alternatívájaként a genetikai aktivitás szabályozására. De eddig csak a Petri-csészékben növesztett sejtekben bizonyítottan működik.

Az új tanulmány, ezen a héten jelent meg Természet, az első bizonyítéka annak, hogy a stratégia a testen belül is működik. Az epigenetikai szerkesztő egyetlen adagjával a véráramba juttatva az egerek koleszterinszintje gyorsan csökkent, és közel egy évig alacsony maradt, jelentős mellékhatások nélkül.

A magas koleszterinszint a szívinfarktus, a stroke és az érrendszeri betegségek egyik fő kockázati tényezője. Emberek milliói támaszkodnak napi gyógyszeres kezelésre, hogy kordában tartsák annak szintjét, gyakran évekig vagy akár évtizedekig. Egy egyszerű, hosszan tartó lövés potenciálisan megváltoztathatja az életet.

"Az előnye, hogy egyszeri kezelésről van szó, ahelyett, hogy minden nap tablettát szedne" - mondta a tanulmány szerzője, Dr. Angelo Lombardo, a San Raffaele Tudományos Intézet munkatársa. mondta Természet.

A koleszterin mellett az eredmények bemutatják az epigenetikai szerkesztésben rejlő lehetőségeket, mint egy hatékony feltörekvő eszközt számos betegség, köztük a rák leküzdésére.

Dr. Henriette O'Geennek a Kaliforniai Egyetemen (Davis) ez „a korszak kezdete, amikor el kell távolodni a DNS levágásától”, de továbbra is elhallgattatja a betegségeket okozó géneket, megnyitva az utat a gyógymódok új családja előtt.

Szintező fel

A génszerkesztés forradalmasítja az orvosbiológiai tudományt, a CRISPR-Cas9 vezetésével. Az elmúlt néhány hónapban a Egyesült Királyság és a Az Egyesült Államok mindketten zöld utat adtak a sarlósejtes betegség CRISPR-alapú génszerkesztő terápiájának és béta talaszémia.

Ezek a terápiák úgy működnek, hogy egy nem működő gént egészséges változatra cserélnek. Ez ugyan hatékony, de DNS-szálak átvágását igényli, ami a genom más részein váratlan vágásokhoz vezethet. Egyesek még a CRISPR-Cas9-et is „genomi vandalizmus”-nak nevezték.

Az epigenom szerkesztése megkerüli ezeket a problémákat.

Az epigenetika szó szerint „a genom felett” azt a folyamatot jelenti, amellyel a sejtek szabályozzák a génexpressziót. Így alakulnak ki a sejtek különböző identitást – például agy-, máj- vagy szívsejtekké válnak – a korai fejlődés során, még akkor is, ha minden sejt ugyanazt a genetikai tervet hordozza. Az epigenetika a környezeti tényezőket – például az étrendet – is összekapcsolja a génexpresszióval azáltal, hogy rugalmasan szabályozza a génaktivitást.

Mindez a génjeinket jelölő számtalan kémiai „címkén” alapul. Minden címkének van egy meghatározott funkciója. A metilezés például leállít egy gént. A cetlikhez hasonlóan a címkék is könnyen hozzáadhatók vagy eltávolíthatók a hozzájuk tartozó fehérjék segítségével – a DNS-szekvenciák mutációja nélkül –, így ez egy érdekes mód a génexpresszió manipulálására.

Sajnos az epigenom rugalmassága a hosszú távú kezelés megtervezésének kudarca is lehet.

Amikor a sejtek osztódnak, megtartják az összes DNS-üket – beleértve a szerkesztett változásokat is. Az epigenetikai címkéket azonban gyakran eltüntetik, így az új sejtek tiszta lappal indulhatnak. Ez nem olyan problémás azokban a sejtekben, amelyek normál esetben nem osztódnak, miután kifejlődnek – például az idegsejtekben. A folyamatosan megújuló sejtek, például a májsejtek esetében azonban az epigenetikai módosítások gyorsan csökkenhetnek.

A kutatók régóta vitáznak arról, hogy az epigenetikai szerkesztés elég tartós-e ahhoz, hogy gyógyszerként működjön. Az új tanulmány a májban erősen expresszálódó gént célozta meg az aggodalommal.

Csapatmunka

Ismerje meg a PCSK9-et, egy fehérjét, amely kordában tartja az alacsony sűrűségű lipoproteint (LDL), vagyis a „rossz koleszterint”. Génje régóta a koleszterinszint csökkentésének célkeresztjében szerepel mind a gyógyszerészeti, mind a génszerkesztési vizsgálatok során, így tökéletes célpont az epigenetikai kontrollhoz.

"Ez egy jól ismert gén, amelyet le kell zárni a vér koleszterinszintjének csökkentése érdekében" mondott Lombardo.

A végcél a gén mesterséges metilezése és így elhallgattatása. A csapat először a cink-ujj fehérjéknek nevezett designer molekulák családjához fordult. A CRISPR-alapú eszközök megjelenése előtt ezek voltak a kedvencek a genetikai aktivitás manipulálására.

A cink-ujj fehérjéket úgy lehet megtervezni, hogy kifejezetten olyan genetikai szekvenciákba illeszkedjenek, mint a véreb. Számos lehetőség átvizsgálása után a csapat hatékony jelöltet talált, amely kifejezetten a PCSK9-et célozza meg a májsejtekben. Ezután ezt a „hordozót” három fehérjefragmenshez kapcsolták, amelyek együttműködnek a DNS metilezésében.

A töredékeket természetes epigenetikai szerkesztők csoportja ihlette, amelyek életre kelnek az embrió korai fejlődése során. Múltbeli fertőzések emlékei, genomunkban vírusszekvenciák találhatók, amelyek nemzedékeken át öröklődnek. A metilezés elhallgattatja ezt a vírusos genetikai „szemetet”, melynek hatásai gyakran egy egész életen át tartanak. Más szóval, a természet már kitalált egy hosszú élettartamú epigenetikai szerkesztőt, és a csapat megragadta zseniális megoldását.

A szerkesztő kézbesítéséhez a kutatók a fehérjeszekvenciákat egyetlen tervező mRNS-szekvenciába kódolták – amelyet a sejtek felhasználhatnak a fehérjék új másolatainak előállítására, például az mRNS-vakcinákban –, és egy egyedi nanorészecskébe kapszulázták. Miután befecskendezték az egerekbe, a nanorészecskék bejutottak a májba, és felszabadították a hasznos terheiket. A májsejtek gyorsan alkalmazkodtak az új parancshoz, és létrehozták azokat a fehérjéket, amelyek leállítják a PCSK9 expresszióját.

Mindössze két hónap alatt az egerek PCSK9 fehérjeszintje 75 százalékkal csökkent. Az állatok koleszterinszintje is gyorsan csökkent, és alacsony maradt a közel egy évvel későbbi vizsgálat végéig. A tényleges időtartam sokkal hosszabb lehet.

A génszerkesztéssel ellentétben a stratégia „hit-and-run” – magyarázta Lombardo. Az epigenetikai szerkesztők nem tartózkodtak a sejtben, de terápiás hatásuk megmaradt.

Stressztesztként a csapat egy sebészeti beavatkozást hajtott végre, amely a májsejtek osztódását okozta. Ez potenciálisan törölheti a szerkesztést. De azt találták, hogy több generáción át tartott, ami arra utal, hogy a szerkesztett sejtek egyfajta „emlékezetet” alkottak, amely örökölhető.

Nem ismert, hogy ezek a hosszan tartó eredmények átültethetők-e az emberekre. Sokkal hosszabb élettartamunk van, mint az egereknél, és több lövést is igényelhetünk. Az epigenetikai szerkesztő bizonyos szempontjait is át kell dolgozni, hogy jobban igazodjanak az emberi génekhez.

Eközben egyéb próbálkozások a magas koleszterinszint csökkentésében az alapszerkesztéssel – egyfajta génszerkesztéssel – már ígéretesnek bizonyult egy kis klinikai vizsgálat során.

A tanulmány azonban tovább bővíti az epigenetikus szerkesztők növekvő körét. Körülbelül egy tucat startup foglalkozik azzal a stratégiával, hogy a betegségek széles körére terápiákat fejlesszen ki, eggyel már klinikai kísérletek alatt állnak a makacs rákos megbetegedések leküzdésére.

Amennyire tudják, a tudósok úgy vélik, hogy ez az első alkalom, amikor valaki bebizonyította, hogy egy egyszeri megközelítés hosszú távú epigenetikai hatásokhoz vezethet élő állatokban – mondta Lombardo. "Ez megnyitja a lehetőséget a platform szélesebb körű használatára."

Kép: Google DeepMind / Unsplash

Időbélyeg:

Még több Singularity Hub