A mélyagyi stimuláció (DBS), amelynek során az agyba ültetett elektródák elektromos impulzusokat juttatnak el meghatározott célpontokhoz, számos neurológiai állapot hatékony klinikai kezelése. A DBS-t jelenleg mozgászavarok, például Parkinson-kór, esszenciális tremor és dystonia, valamint olyan állapotok kezelésére használják, mint az epilepszia és a kényszerbetegség. A kezelés azonban szükségessé teszi az agyműtétet a stimulációs elektródák behelyezése érdekében, ami számos mellékhatást okozhat.
Az invazív műtét szükségességének megszüntetése érdekében a Pohangi Tudományos és Technológiai Egyetem kutatói (POSTECH) Koreában piezoelektromos nanorészecskéken alapuló non-invazív idegi stimulációs stratégiát fejlesztenek ki. A nanorészecskék két funkciót látnak el – a vér-agy gát (BBB) átmeneti megnyitását és a dopamin felszabadulását serkentik – mindkettőt külsőleg alkalmazott fókuszált ultrahang szabályozza.
A piezoelektromos nanorészecskék idegi stimulátorokként érdekesek, mivel külső ingerekre – például ultrahangra – reagálva deformálódnak és egyenáramot adnak ki. A kutatók azt javasolják, hogy ezt az áramot fel lehetne használni a dopaminerg neuronok neurotranszmitterek felszabadítására.
Az egyik kulcsfontosságú kihívás a nanorészecskék agyba juttatása, konkrétan az, hogyan juttassák el őket a BBB-n. Ennek elérése érdekében a kutatók a nitrogén-monoxidhoz (NO) fordultak, egy nagyon reaktív molekulához, amely potenciálisan megzavarhatja a BBB-t. Többfunkciós rendszert terveztek, a leírásban Természet Biomedical Engineering, amely bárium-titanát nanorészecskét tartalmaz, amely NO-felszabadító BNN6-tal és polidopaminnal (pDA) van bevonva. Az ultrahang hatására ezek a nanorészecskék NO-t és egyenáramot is generálnak.
Megközelítésük teszteléséhez vezető szerző Nyerte Jong Kim és munkatársai először a nanorészecskék NO-kibocsátó képességét vizsgálták. 5 másodpercig tartó nagy intenzitású fókuszált ultrahangra (HIFU) reagálva a nanorészecskék azonnal NO-t bocsátottak ki. A piezoelektromos viselkedést is értékelték patch-clamp beállítással. Míg a pDA-val bevont nanorészecskék nélküli oldószer nem mutatott áramcsúcsokat, a nanorészecskék jelenlétében jellegzetes áramcsúcsok voltak láthatók, amelyek intenzitása arányos az ultrahang intenzitásával.
A DBS a feltételezések szerint elektromosan stimulálja az idegrendszert a Ca kinyitásával2+ a közeli neuronok csatornáit, majd felgyorsítja a neurotranszmitterek felszabadulását a szinapszisban. Annak megvizsgálására, hogy a nanorészecskék által generált áram képes-e hasonló idegi stimulációt nyújtani, a csapat figyelte a Ca-t2+ neuronszerű sejtek dinamikája. Intracelluláris Ca2+ A koncentráció szignifikánsan megnőtt a nanorészecskéket és az ultrahangot is kapó sejtekben, míg önmagában sem az ultrahang, sem a nanorészecskék nem gyakoroltak semmilyen hatást.
Az ultrahanggal stimulált nanorészecskékkel kezelt sejtek a dopamin extracelluláris koncentrációjának növekedését is eredményezték, ami Ca2+ beáramlás által közvetített neurotranszmitter felszabadulás. Ismét nem volt szignifikáns változás sem az ultrahanggal, sem a nanorészecskékkel önmagában. A nem piezoelektromos nanorészecskékkel végzett tesztek a Ca-ban jelentéktelen változásokat mutattak2+ beáramlás és a neurotranszmitterek felszabadulása, ami azt jelzi, hogy ezek a hatások elsősorban piezoelektromos stimulációra adott válaszként jelentkeznek.
A kutatók ezután egy sorozatot végeztek in vivo tanulmányok. Az NO által közvetített BBB-nyitás vizsgálata érdekében intravénásan injektálták az egereket NO-kibocsátó piezoelektromos nanorészecskékkel, majd ultrahangos irányítás mellett HIFU-t alkalmaztak a megcélzott agyi területeken.
Két órával az injekció beadása után a transzmissziós elektronmikroszkópia szignifikánsan nagyobb mennyiségű nanorészecskét mutatott fel az állatok agyában, mint a kontrollcsoportokban, ami azt mutatja, hogy a NO felszabadulása átmenetileg megzavarta a BBB szoros kapcsolódásait. A kutatók azt is kimutatták, hogy 2 órával a HIFU alkalmazása után a BBB már nem volt áteresztő, ami megerősíti, hogy az NO által közvetített BBB-zavar csak átmeneti.
Végül a csapat a Parkinson-kór egérmodellje segítségével értékelte a nanorészecskék terápiás hatásait. Az egerekbe nanorészecskéket fecskendeztek, majd többször HIFU-t alkalmaztak a szubtalamusz magjában (az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala által jóváhagyott DBS célpont), hogy helyreállítsák az agy dopaminszintjét.
Az ultrahanggal vezérelt nanorészecskéket használó DBS javította az állatok viselkedési funkcióit, beleértve a motoros koordinációt és a mozgási aktivitást. Az egerek motoros funkciója fokozatos javulást mutatott napi HIFU-stimulációval 10 napon keresztül, a mozgási aktivitás pedig a 16. napra szinte helyreállt. A csapat feltételezése szerint a piezoelektromos nanorészecskék neurotranszmitter felszabadulását idézték elő, ami jelentősen enyhítette a Parkinson-kór tüneteit anélkül, hogy jelentős toxicitást okozott volna. .
A személyre szabott agystimuláció kezelheti a kezelhetetlen depressziót
„Reméljük, hogy az ultrahangra reagáló NO-kibocsátó piezoelektromos nanorészecskéket tovább lehet fejleszteni minimálisan invazív terápiás megközelítésekké a neurodegeneratív betegségek kezelésére” – összegezték.
A csoport jelenleg alapvető tanulmányokat folytat, hogy meghatározza az NO által közvetített BBB-nyitás mögött meghúzódó mechanizmusokat. „Következő generációs NO-moduláló anyagokat is fejlesztünk, hogy maximalizáljuk klinikai felhasználásukat, miközben minimalizáljuk a nem kívánt mellékhatásaikat” – magyarázza az első szerző. Taejeong Kim.
