Mobilóráinkban egy életre szóló felfedezést talált | Quanta Magazin

Ma reggel, amikor felkelt a nap, emberek milliárdjai nyitották ki a szemüket, és beengedtek testükbe egy űrből származó fényt. Amikor a fotonáram elérte a retinát, a neuronok tüzeltek. És minden szervben, szinte minden sejtben bonyolult gépezet mozgott. Minden sejt cirkadián órája, olyan fehérjék komplexe, amelyek szintje a nappal együtt emelkedik és csökken, bekattant.

Ez az óra szinkronizálja testünket a bolygó világos-sötét ciklusával, azáltal, hogy szabályozza genomunk több mint 40%-ának expresszióját. Az immunjelek, az agyi hírvivők és a májenzimek génjei, hogy csak néhányat említsünk, mind átíródnak fehérjék előállítására, amikor az óra azt mondja, hogy itt az idő.

Ez azt jelenti, hogy biokémiailag nem ugyanaz a személy este 10 órakor, mint délelőtt 10 órakor. Ez azt jelenti, hogy az esti órákban veszélyesebb időszak a fájdalomcsillapító acetaminofen nagy adagjainak bevétele: ilyenkor megfogyatkoznak a túladagolás ellen védő májenzimek. Ez azt jelenti, hogy a védőoltásokat reggel és este kell beadni másképp működni, és hogy az éjszakai műszakban dolgozók, akik krónikusan nem engedelmeskednek az órájuknak, nagyobb arányban szenvednek szívbetegségben és cukorbetegségben. Azok az emberek, akiknek az órája gyorsan vagy lassan jár, az örökös jet lag iszonyatos állapotába esnek.

„Olyan módon kapcsolódunk ehhez a naphoz, hogy szerintem az emberek egyszerűen elrugaszkodnak” – mondja Carrie Partch biokémikus. Ha jobban megértjük az órát, érvelt, talán visszaállíthatjuk. Ezzel az információval formálhatjuk a betegségek kezelését, a cukorbetegségtől a rákig.

Partch több mint negyed évszázada a cirkadián óra hangszerelői között él, azon fehérjék között, amelyek emelkedése és zuhanása szabályozza a működését. Posztdoktoriként produkált az első vizualizáció a szívében kötött fehérjepár, a CLOCK és a BMAL1. Azóta továbbra is láthatóvá teszi ezen és más órafehérjék örvényeit és fordulatait, miközben feltérképezte, hogy szerkezetük változásai hogyan adják hozzá vagy vonják ki az időt a napból. E tudás megszerzésében elért eredményei a tudomány e területén a legmagasabb kitüntetések egyikét hozták neki: a Margaret Oakley Dayhoff-díj a Biofizikai Társaságtól 2018-ban, és a Nemzeti Tudományos Akadémia Díja Molekuláris Biológiából 2022-ben.

Miközben Partch beszél, az idő könyörtelenségének érzékelése – a tény, hogy az megváltoztat minket, akár akarjuk, akár nem – csendes sürgősséggel árnyékolja a hangját. Saját útja váratlan fordulatot vett; karrierje csúcsán vissza kell lépnie a laborpadtól. 2020-ban, 47 évesen amiotrófiás laterális szklerózist diagnosztizáltak nála, más néven Lou Gehrig-kórt. Az emberek átlagosan három-öt évig élnek az ALS diagnózisa után.

De ez nem akadályozta meg abban, hogy az órafehérjékre gondoljon.

Félrehajtott fejjel, a szemüvegén megcsillanó fényben gondolkodik, miközben a nappalijában ülünk a kaliforniai Santa Cruz melletti dombok között. Dél van, körülbelül hat óra azóta, hogy a nap fotonjai működésbe hozták a CLOCK-ot és a BMAL1-et a sejtjeiben és a nyugati parton minden ember sejtjében.

Lelki szemében látja a fehérjéket, mindegyik aminosavból álló szalagot maga köré hajtogatva. A BMAL1-nek van egyfajta dereka, amit a CLOCK úgy zár, mint egy táncos. Minden hajnalban a pár felfekszik a genom sűrűn felcsavarodott tömegére, és megidézi a DNS-t átíró enzimeket. A nap folyamán más fehérjéket is kiforgatnak a sejt gépezetéből, köztük olyanokat is, amelyek végül elhomályosítják erejüket. Három fehérje talál kapaszkodókat a CLOCK-on és a BMAL1-en este 10 óra körül, elhallgattatva és kivonva őket a genomból. A DNS-transzkripció hulláma eltolódik. Végül az éjszaka mélyén egy negyedik fehérje megragad egy címkét a BMAL1 végén, és megakadályozza a további aktiválódást.

A másodpercekből percek, a percekből órák lesznek. Az idő múlik. Fokozatosan a fehérjék elnyomó kvartettje bomlik. A hajnali órákban ismét a CLOCK és a BMAL1 készül a ciklus megújítására.

Életének minden napján ez a rendszer összekapcsolja a test alapvető biológiáját a bolygó mozgásával. Életed minden napján, amíg tart. Senki sem érti ezt mélyebben, mint Partch.

Kémia és órák

Az ötödik osztály előtti nyáron, amikor Partch 10 éves volt, az apja, aki asztalos volt, eltörte a csuklóját foci közben. Amíg arra várt, hogy meggyógyuljon, kémiát tanult a helyi közösségi főiskolán. Megmutatta neki, hogyan kell egyensúlyba hozni egy kémiai egyenletet a Seattle-en kívüli udvarukban, egy fának támasztott palatáblán. Ez volt a bevezetése a kémiába.

„Még mindig emlékszem, hogy arra gondoltam, hogy a kémia matematikai pontossága milyen klassz – nagyon különbözik attól a biológiától, amelyet abban a korban az iskolában tanítottak nekünk” – mondta.

Amikor felidézi a Washingtoni Egyetemen eltöltött főiskolai éveit, fanyar kuncogással bevallja, hogy a koncerteken való részvétel emlékei – az Olimpiába való Sleater-Kinney-előadások, Mudhoney és a Nirvana megtekintése – és a koncertek élvezete. olyan szerzők könyvei, mint Ursula Le Guin. De az élő rendszerek kémiájáról szóló óra is lenyűgözte. A diploma megszerzése után technikusként dolgozott a portlandi Oregon Egészségügyi és Tudományos Egyetemen. Minden nappal jobban beleszeretett a kutatásba. 2000-ben barátjával, James zenész-grafikussal együtt az Észak-Karolinai Egyetemre, a Chapel Hill-re költöztek, hogy megkezdhesse a doktori tanulmányait.

Nem sokkal azután, hogy megérkezett, találkozott azzal a személlyel, aki bemutatja neki az órát. Egy órát vett a molekuláris biológussal Aziz Sancar, a DNS-javítás terén végzett munkájáról ismert. „Megdöbbentett az a gyönyörű precizitás, amellyel alapvető tudományos fogalmakat tanított nekünk” – mondta. „Azt mondtam: „Haver, ez a fickó olyan okos.” Sancar, aki megtenné Nobel-díjat nyerni 2015-ben a kriptokrómoknak nevezett fehérjék osztályát tanulmányozta, amely magában foglalja a CRY1 és CRY2 órafehérjéket. A cianobaktériumoktól a vörösfenyőkig minden szervezetnek van órája, de az egyes rendszereket vezérlő fehérjék eltérőek. Az emlősökben a CLOCK és a BMAL1 mellett a legfontosabb fehérjék a PER és a CRY formái.

Mint végzős hallgató Sancar laboratóriumában, Partch felfedezte, hogy a CRY1-nek titokzatos, strukturálatlan farka van. Senki sem tudta, mit csinál a fehérjének ez a része, de valójában senki sem tudta, hogy az órafehérjék tekercsei és szalagjai hogyan vezettek a figyelemre méltó hatásokhoz. És Partch meglepetésére úgy tűnt, senkit sem nagyon érdekel. Joseph Takahashi és kollégái a Northwestern Egyetemen nagy sikerrel határozták meg a CLOCK és a BMAL1 génjeit néhány évvel korábban; sok tudós kimondatlan feltételezése az volt, hogy a nehézemelés megtörtént.

Nem is maradt kimondatlanul. Egy 2002-es konferencián Partch megosztotta pár kollégájával, hogy szeretné megérteni a fehérjék szerkezetét. "Miért?" ez volt a válaszuk: Már mindent tudunk. Partch udvariasan, de határozottan nem értett egyet.

Amikor végzett, a Texasi Egyetem Southwestern Medical Centerébe ment posztdoktoriként a laboratóriumba Kevin Gardner, biokémikus és szerkezetbiológus jelenleg a New York-i City University Graduate Center Advanced Science Research Centerében. Ott azt remélte, hogy tisztábban látja az óra fehérjéit, ha megtanul két trükkös, de erőteljes technikát.

Az árnyak költője

„A kör fehérje érinti a négyzetet, a fehérje egyenlő a varázslattal”: Gardner így foglalja össze a molekuláris szerkezettel kapcsolatos bizonytalanságot, amelyet tapasztalatai szerint sok biológus elégedett elfogad, mivel senki sem tud minden rendszer minden aspektusára összpontosítani. Ám Partchban felismert egy rokon lelket, valakit, aki arra késztetett, hogy szétszedje a fehérjéket és megértse azokat, és szinte enciklopédikus memóriával ajándékozta meg a cirkadián órával kapcsolatos irodalmat.

Vele együtt dolgozva Partch megtanulta a fehérjekrisztallográfiát: hogyan kell olyan oldatokat keverni, amelyekből egy tisztított fehérje kristályosodik ki; hogyan lehet átvilágítani a röntgensugarakat azon a kristályrácson; hogyan lehet a fehérje alakjára következtetni a diffrakciós mintázat finom árnyékolásaiból. A krisztallográfus olyan, mint az árnyékok költője – Rosalind Franklin, akinek képei alapján Watson és Crick következtethetett a DNS szerkezetére, krisztallográfus volt. Partch számára a krisztallográfia ködszürke képei bepillantást ígértek azokra a struktúrákra, amelyeket egész életében követni tervezett.

A krisztallográfiának azonban vannak határai. Csak a kristályosodáshoz elég stabil fehérjék alakját tudja feltárni, és csak egy pillanatképet ad ezekről a fagyott struktúrákról. Partch tudta, hogy a fehérjéket ábrázoló statikus alakzatok a tankönyvi diagramokon elfedik az igazságot. Előfordulhat, hogy egy fehérje megdörzsöli a lábát, elcsavarodik, mint egy racsnis, vagy kicsavarodik, és furcsa, új formára hajtja magát. Egyes fehérjék szintén rendkívül rendezetlenek, hosszú, hajlékony spagetti aminosavszálak kötik össze rendezettebb régióikat.

Ezért szerepelt Partch tervében a mágneses magrezonancia spektroszkópia vagy az NMR is. Az NMR-ben a nagy tisztaságú fehérjeoldatokat mágnesbe helyezik, és rádióhullámokkal megütik. Az atommagok ebből eredő mágneses perturbációi, amelyeket szoftverrel állítanak össze és jelenítenek meg, felfedhetik a fehérje atomjainak elrendezését az éles szemnek. Ha a mérési feltételeket helyesen állítjuk be, akkor következtethetünk arra, hogy egy fehérje hogyan mozog, miközben megköti a partnert, hogyan tapasztalja a hőmérséklet változását, vagy hogyan vált át egyik állapotból a másikba. Amikor Partch az NMR adatok szivárványos fröccsenését nézi egy XY diagramon, látja a fémkötő csoportok gyors mozgását és a fehérje lassú feltekeredését.

Amikor az UT Southwestern Medical Center osztályán beszervezték Takahashit, a genetikust, aki azonosította a CLOCK és a BMAL1 génjeit, „jobb lesz, ha azt hinné, hogy magamat sugalmaztam” – mondta vidáman. Mire elhagyta az egyetemet, ő, Takahashi és kollégáik krisztallográfiával elkészítették a CLOCK-BMAL1 komplexumot.

2011-ben, amikor Partch Jameshez és kisfiukhoz költözött a laborját a Santa Cruz-i Kaliforniai Egyetemen a nulláról kezdte. Nem volt projektje a posztdoktoritól, amit folytatni kellene. Csupán látásának egyedisége volt ahhoz, hogy megértse az órát, és végül a megvalósításhoz szükséges eszközök.

A fehérje óramű

Partch UCSC-irodájának ablakán kívül a vörösfenyő levelein át szűrődött fény. A fizikai tudományos épület egy erdőben található, ahol a nyálkagombák virágoznak, a fák pedig saját cirkadián óráiknak engedelmeskedve billentik leveleiket. Az erdő mohás talaján keresztező diákok és túrázók belsejében a CLOCK, a BMAL1 és kísérőmolekulái a szervezet délutáni fehérjekoktéljának előállításával vannak elfoglalva. Partch itt kapott lehetőséget, hogy mélyebben megvizsgálja az idő biomechanikáját.

Kezdettől fogva feltérképezetlen területre tartott. „Carrie rendkívül egyedi” – mondta Brian Zoltowski a Southern Methodist Egyetemen, aki posztdoktori volt Gardner laborjában. Egy kezén meg tudja számolni azokat a laborokat, amelyek az emlősök órájának aprólékos szerkezeti biológiájával foglalkoznak. A szükséges készségek ezoterikusak, és nagy a kockázata annak, hogy évekig tartó erőfeszítéssel csekély előrehaladásért kell eltöltenie.

Ennek ellenére Partch az ismeretlenbe gázolt, és elkezdte visszaküldeni a küldeményeket. A tanítványával Chelsea Gustafson és a Haiyan Xu a Memphisi Egyetemen azt találta, hogy a CRY1 elnémítja a BMAL1-et azáltal, hogy kompetitív módon kötődik a vonagló, rendezetlen farok; ha a farok mutálódik, az óra eltér a tempótól, vagy akár teljesen szétesik. A tanítványával Alicia Michael, úgy találta, hogy az ÓRA a CRY1 ellen fészkelődik befűzéssel egy hurkot a zsebébe Rajta; ha egy mutáció tönkreteszi a zsebet, a kettő nem kötődik össze. A PER2 mutációja miatt kevésbé illeszkedik a kötőpartnereihez, és teszi azt kiszolgáltatott a degradációnak; az a hiba másfél órával előre viszi az órát. Egyetlen kötés orientációja a BMAL1 farkában lehet lerövidíteni a napot. Az óraszerkezet darabjai kezdtek előbújni a sötétségből.

Hírnevet szerzett magának, mint minden olyan változás gyűjtője, amelyek felgyorsíthatják, lelassíthatják vagy teljesen elnémíthatják az órát. "Carrie megpróbálja lefúrni, hogy megértse az egyes fehérjemozgásokat" - mondta Zoltowski. Minél tovább töltött Partch az óra fehérjéivel, annál jobban láthatta őket az elméjében, és megértette, hogyan reagálhatnak egy gyógyszerre vagy egy mutációra.

Eredményei új képet adtak a kronobiológiának az órafehérjék működéséről. "Carrie újra és újra felfedezte, hogy a fontos biológia nagy része a fehérjék strukturálatlan, rendkívül rugalmas és dinamikus részeiből származik" - mondta. Andy LiWang a Mercedi Kaliforniai Egyetem strukturális biológusa, aki cianobaktériumokban vizsgálja az órát. "Amit az NMR-rel művel, az hősies."

2018-ra a Partch díjat nyert, és hatalmas támogatási portfóliót állított össze. Tanult társaságok igazgatótanácsában ült. Született egy második fia, és toborzott egy csoport diákot és posztdoktort, akiket elképzelése ihletett. Priya Crosby, egy közelmúltbeli posztdoktor a laborjában, emlékszik, hogy egy partin találkozott Partch-al, és félelmetesnek érezte magát. Érezhető volt Partch szenvedélye az óra megértése iránt, és úgy tűnt, hogy minden adat a keze ügyében van.

Körülbelül ekkor kezdtek felkapaszkodni a kezei.

Egy csavarkulcs készül

Eleinte apró dolgokról volt szó. – Egy pillanatra lefagyna a kezem – mondta. – Tudod, hogy ez nem helyes. Az orvosok szerint ez a stressz. Egészen 2020 júniusáig, amikor a Covid-19-járvány miatti zárlatban töltött hónapok után visszatért a laborjába, és megállapította, hogy a lépcsők kimerítették, és jobb választ keresett. Közel hat hónappal később diagnosztizálták: ALS, vagyis amiotrófiás laterális szklerózis.

Az ALS megöli a motoros neuronokat és tönkreteszi a mozgásszabályozás képességét. A finom motoros készségek az elsők, ezt követi a járás és a beszéd képessége. Végül a légzést irányító neuronok elmennek. A diagnózis után az emberek általában csak néhány évet élnek.

Partch szeretett a laborban dolgozni. Tanítványai közül arról volt ismert, hogy saját maga végzett előzetes kísérleteket, hogy megvizsgálja, van-e lehetőség egy ötletben. Ismerős látvány volt a laborban, fehérjecsövekkel kirakott jégvödrökkel nyüzsgött.

„Az utolsó fehérjekészítményem januárban volt, körülbelül két éve” – emlékezett vissza. "Hogy papír be Természet – megvolt a kezdeti struktúra. Mutációkat próbáltunk létrehozni, hogy megnézzük, megtartja-e a vizet. … Túljutottam a mutánsok felén, és azt mondtam: „Istenem!” A jégvödör ólomnak érezte magát a karjában.

Partch most motoros kerekesszéket használ. A laborépületben gombokat helyeztek el, hogy kinyithassa az ajtókat, James pedig elviszi dolgozni. Még mindig teljes munkaidőben dolgozik – diákokkal találkozik, e-maileket ír ki, új kísérleteket tervez. A beszéd nehezebbé vált, de az elméje nincs hatással. Időnként úgy tűnik, feltámadnak az ismeretlenek, és a gyász fenyegeti, hogy elhatalmasodik rajta, de hagyja, hogy ezek a pillanatok elmúljanak. – Megpróbálok élni – mondta.

Ma is van. És ma és ma és ma, ameddig a ciklus megismétlődhet.

Az idő egyetemes igazságai

Ködös májusi reggel van, körülbelül négy órája a CLOCK és a BMAL1 tánca. Partch irodájában ő és Diksha Sharma, egy végzős hallgató a laborban, a PAS doméneknek nevezett, hajtogatott fehérjeszegmensek iránti szenvedélyükről beszélnek. „Olyanok vagyunk, mint két borsó egy hüvelyben” – mondja Partch. A Sharma azt teszteli, hogy a CLOCK és a BMAL1 PAS doménjei megcélozhatók-e egy gyógyszertárral az óra irányítására. „Úgy gondoljuk, ez megvalósítható” – mondja Partch.

A labortérben hallgatók és posztdoktorok csoportja dolgozik. Rafael Robles integet és mosolyog egy padról, ahol fehérjekészítményhez készíti elő a csöveket. Kevesebb egyetemista van, mint korábban, talán azért, mert Partch már nem tanít. Végzős diákja Megan Torgrimson, aki Partch órájára járt a főiskolán, emlékszik vissza oktatói mágnesességére. De bár Partch élvezte, hogy fiatalabb mentoráltak vannak a közelben, úgy érvel, hogy nem rossz dolog a több hely, ahol mindenki dolgozhat. „Jelenleg a laborban minden egyes projekt nagyon izgatott” – mondja.

Az elmúlt három évben számos hosszú távú projekt valósult meg. A labor képernyőjén a posztdoki Jon Philpott előhúz egy figurát a csoportéból új lap in Molekuláris sejt, ami a PER2-ben a családi alvásfázis zavarával összefüggő mutációval kapcsolatos, amely állapot négy órával lerövidíti a napi ciklust. Az ábrán rámutat arra, hogy a PER2 többnyire rendezetlen régiók tömege. „Ezek a régiók rendkívül fontosak” – mondja. Amíg Partch ennek ellenkezőjét nem mutatta be, „a legtöbb ember azt gondolta, hogy a rendellenesség a nem funkcionális darabok”.

Egy labortalálkozón a fiatalabb tudósok vezetik az új adatok megvitatását. Partch a tolószékében ül, és hallgat, időnként beszól. „A labor nagyszerűen kezelte a diagnózis bizonytalanságát”, mondja nekem. Most, hogy már nem tud egyedül kísérletezni, energiája nagy részét arra összpontosítja, hogy a megfelelő irányba terelje azokat.

Partch manapság egyre többet gondolkodik azon, hogy mi az univerzális az élet időmérésében. Néhány évvel ezelőtt LiWang meghívta, hogy dolgozzon vele a cianobaktériumok óráján, amelynek nincs közös része az emberi órával. Mindössze három fehérjéből, a KaiA-ból, KaiB-ből és KaiC-ből áll, amelyek aktivitása 24 órás ritmusban emelkedik és csökken, valamint két kötőpartnerükből, amelyek a gének transzlációját hajtják végre. 2017-ben a LiWang és Partch által vezetett csapat részletes szerkezeteket adott ki az egyes komplexumok, felfedve azokat a redőket és csavarásokat, amelyek lehetővé teszik, hogy egymáshoz tapadjanak. Később a csoport megmutatta, hogy az óra fehérjéit egy kémcsőbe tudják tenni, és napokig, sőt hónapokig cikázni tudják őket.

Mélyen foglalkoztak azzal, hogy rögzítsék, hogyan mozgott ez a ciklus, amikor Partch felismert valamit, amit az emberi óra tanulmányozása közben látott: a versenyt. A kis címke, ahol a CRY1 kötődik a BMAL1-hez, egyben a BMAL1 egyik legerősebb aktivátora is. Ha a CRY1 felülmúlja az aktivátort, és elfoglalja a helyét a címkén, az óra csak előre tud menni. Be van zárva ebbe a folyamatba, kivárja a perceket és órákat, amíg a CRY1 fehérje kötése lebomlik, és az óra ciklusa újra elkezdődik.

Partch rájött, hogy a cianobaktérium órájában a komponensek közötti verseny ugyanúgy működik. Felbukkan az olyan organizmusok óráiban is, mint a férgek és a gombák. "Úgy tűnik, ez egy konzervált elv nagyon-nagyon különböző órákban" - mondta. Kíváncsi, vajon tükröz-e egy alapvető biofizikai igazságot arról, hogy a természet miként hozza létre a gépeket, amelyek előrehaladnak az időben, olyan utat követve, amelyről nem tudnak letérni.

Az élet időzítése a Marson

Még egy hajnal. A nap fénye átsugárzik az űr hideg szakaszain, le a Földre, Carrie Partch porcelánkék szemébe. CLOCK és BMAL1 kezdi táncolni. Elmegy dolgozni. 13 és 18 éves fiaival lóg. A fiatalabbik, aki szereti a YouTube-on a kémiával kapcsolatos nyúlbuktatásokat, ragaszkodik ahhoz, hogy nézzenek meg együtt egy bámulatos, egyórás videót a vanillin gumikesztyűkből való elkülönítéséről és csípős szószsá alakításáról. Az órafehérjék szalagjaira és tekercseire gondol. Néhány ember, aki szembesül a diagnózisával, úgy dönthet, ideje valami mást tenni, de Partch soha nem gondolt arra, hogy elforduljon az órától. Túl sok történetnek akarja tudni a végét.

Amikor elképzel egy olyan jövőt, ahol valóban megértjük a cirkadián biológiát, azt képzeli el, hogy tudja, mit csinál valakinek az órája a nap bármely pillanatában. A Defence Advanced Research Projects Agency (DARPA) pályázati felhívására válaszul kollégáival egykor egy orrszonda ötletét álmodták meg, amely felmérheti az óra állapotát, adatokat továbbíthat róla, és esetleg megváltoztathatja azt. A DARPA köztudottan támogatja a távoli javaslatokat, de Partch azzal viccelődik, hogy túlszárnyalták a DARPA-t, mivel nem kapták meg a pénzt. Még mindig gondolkodik az eszközben rejlő lehetőségeken.

A Naprendszer összes örvénylő bolygója közül ez alakított minket a maga 24 órás napjával. Emiatt jelentős kérdések merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy az emberek hogyan maradnak egészségesek, ha valaha is megpróbálunk más bolygókon élni. Mint egy körhintó, amelynek forgása szelídnek tűnik, amíg meg nem próbálsz leszállni, a sejtjeinkbe ivódott földi ciklusok veszedelmesen húzhatnak ránk. – Valóban a Földhöz kötnek minket – mondta Partch.

De azt képzeli, hogy be tudja állítani a CLOCK, a BMAL1 vagy valamelyik partnerük dinamikáját, hogy az űrutazók ne legyenek rosszul a sérült óráktól. A természet kínál némi inspirációt: a CRY1 mutációját fedezték fel a laboratóriumban Michael Young A Rockefeller Egyetem körülbelül 40 perccel meghosszabbítja az emberek cirkadián ciklusát, így a hordozóit egy állandóan össze nem illő alvási ciklusra kárhoztatja a Földön. Partch megjegyzi, hogy ez tökéletes időzítést biztosítana a Marson való élethez.

Partch rájön, hogy a hangja manapság jobban cserbenhagyja. Örül a hangjának mesterséges intelligencia által generált klónjának, amelyet megszerzett, de még mindig csökkentette a beszédbeli megjelenést és az utazást. A cirkadiánórás ülésekről való távolmaradása szembetűnő kollégái, tisztelői és barátai számára. A modern kronobiológia a Nobel-díjasok és más híres úttörők tudományos hozzájárulására épül, de azokra a szerkezeti részletekre is, amelyeket napvilágra hozott. „Sokkal gazdagabb világ van ott” – mondta Gardner. – És Carrie Partch volt az, aki ezt nekünk adta.

Partch nappalijában, amint a köd köszönti az estét, ő és én Ursula Le Guin írónőről beszélgetünk, akinek fikcióit gyakran foglalkoztatta az idő. A regényében A levetkőzöttek, Le Guin arról írt, hogy az Ön oldalára álljon az idő – arról, hogy úgy rendezze be életét, hogy annak áthaladása az Ön által választott irányba vigyen. „Az idővel való munka, ahelyett, hogy szembeszállnánk vele” – írta, „Az, hogy nem vész kárba. Még a fájdalom is számít.”

– Van időd a maga oldalán? Én kérdezem.

– Igen – mondja Partch. "Szerintem igen."