Berinvestasi Dalam Onkologi Fungsi

Diterbitkan Ulang Oleh Plato

Followers: 0

“Kekuatan dalam terapi yang disesuaikan adalah bagi kami untuk mengatakan dengan lebih jelas kepada pembayar, penyedia, dan pasien: 'obat ini bukan untuk semua orang, tetapi untuk Anda.' Itu sangat kuat.” —John C. Lechleiter, Ph.D., mantan Ketua, Presiden, dan CEO, Eli Lilly and Company, dalam komentar yang diterbitkan oleh Koalisi Pengobatan yang Dipersonalisasi (PMC)

Paradigma pengobatan presisi sangat kuat–untuk pasien kanker, dan untuk seluruh ekosistem onkologi. Lebih dari 50 obat onkologi yang ditargetkan ('disesuaikan' atau 'diinformasikan genom') telah disetujui oleh FDA untuk penggunaan klinis sejak 1990-an, dan didorong ke dalam praktik dengan cakupan pembayar yang berkembang dari profil genomik tumor. Gelombang persetujuan terapi bertarget ini dimulai dengan obat-obatan yang sangat berdampak seperti trastuzumab pada tahun 1998 untuk kanker payudara HER2+, imatinib pada tahun 2001 untuk leukemia myeloid kronis, dan erlotinib pada tahun 2004 untuk kanker paru-paru mutan EGFR lanjut – dan berlanjut hingga tahun 2023 dengan serangkaian persetujuan baru-baru ini hanya di Q1 tahun ini, dalam indikasi mulai dari limfoma hingga kanker kolorektal hingga kanker endometrium subtipe (mismatch repair deficient, atau dMMR). Laju inovasi terapeutik sangat menakjubkan.

Pasien <> masalah pencocokan terapi dalam onkologi

Namun, pasien dan tim perawatan mereka juga menghadapi beberapa kenyataan pahit. Rata-rata tingkat respons di semua terapi onkologi baru yang disetujui selama dua dekade terakhir hanya sebesar itu 41%, hanya sekitar 25% dari semua pasien kanker yang memenuhi syarat untuk terapi 'informasi genom' berdasarkan perubahan DNA pada tumor mereka, dan persentase dari semua pasien kanker yang benar-benar akan mendapat manfaat dari terapi informasi genom yang disetujui adalah kemungkinan masih di bawah 15%.

Dalam praktiknya, penggunaan off-label terus berkembang dan indikasi terapi target yang ada terus berkembang. Tetapi untuk sebagian besar pasien kanker, kami tidak memiliki cara untuk mengetahui apakah mereka akan menanggapi terapi yang diberikan… sampai setelah mereka benar-benar menerima terapi tersebut.

Untuk sebagian besar pasien kanker, kami tidak memiliki cara untuk mengetahui apakah mereka akan menanggapi terapi yang diberikan… sampai setelah mereka benar-benar menerima terapi tersebut.

Tempatkan diri Anda pada posisi pasien kanker stadium lanjut hari ini. Anda mungkin pernah mendengar bahwa banyak obat kanker baru telah dikembangkan – berita bagus, tetapi Anda memiliki jumlah tembakan yang terbatas, dan hanya benar-benar peduli dengan obat yang benar-benar akan bekerja untuk Anda. Untuk mempelajari apakah obat-obatan tertentu mungkin bekerja untuk Anda, ahli onkologi Anda mungkin menawarkan profil genetik komprehensif (CGP) dari tumor Anda, tetapi ada kemungkinan >75% bahwa tidak ada tindakan yang dapat Anda temukan pada pengujian tersebut. Katakanlah Anda adalah salah satu dari 3 dari 4 pasien yang pengurutan DNA tidak menunjukkan pilihan terapi tertentu. Anda bertanya-tanya: apakah kanker saya juga memiliki tumit Achilles? Mungkinkah salah satu dari obat kanker target yang baru disetujui itu berfungsi melawan tumor saya? Bagaimana kami bisa mengetahuinya—dengan cepat, dan akurat—sehingga saya tidak perlu membuang waktu untuk mencoba terapi yang tidak berhasil?

Ini juga merupakan teka-teki bagi komunitas onkologi yang lebih luas. Misalnya, ahli onkologi medis sering memilih antara dua atau lebih pilihan pengobatan yang mungkin memiliki bukti pendukung yang serupa pada skala populasi, tetapi mungkin memiliki kemanjuran yang sangat berbeda di antara masing-masing pasien. Pembayar, atau perusahaan asuransi, sering kali menanggung biaya untuk terapi yang dicoba secara empiris selama beberapa bulan, hanya untuk kemudian mengetahui bahwa pasien mungkin tidak menerima manfaat sama sekali–atau lebih buruk lagi, mengalami (mahal) toksisitas. Dan bagi perusahaan biofarma yang sedang berburu obat kanker baru, mengelompokkan pasien berdasarkan kemungkinan respons mereka adalah pengubah permainan pengembangan klinis, mempersingkat waktu dan biaya untuk memberikan terapi baru kepada pasien.

Singkatnya, dari setiap perspektif, kami masih memiliki pasien yang menjengkelkan <> masalah pencocokan terapi dalam onkologi. Dan 'masalah' ini semakin memburuk karena gudang terapi yang ditargetkan terus berkembang. Bagaimana jika itu bisa diubah menjadi peluang besar?

Kami masih memiliki pasien yang menjengkelkan <> masalah pencocokan terapi dalam onkologi.

Membangun platform data untuk masa depan fungsi-maju

Jika penelitian onkologi translasi telah mengajarkan kita sesuatu selama beberapa dekade terakhir, kanker itu kreatif. Sel kanker dapat menemukan cara untuk mengkooptasi fungsi normal dan mengeksploitasi jalur dengan berbagai cara untuk keuntungan mereka. Dan seperti yang telah kita pelajari, mekanisme ini tidak selalu dikodekan dalam perubahan DNA–mekanisme ini dapat dimanifestasikan dalam perubahan epigenetik, perubahan tingkat RNA, perubahan splicing, perubahan konformasi protein, dan masih banyak lagi. Dengan demikian, meskipun mengecewakan bahwa pengurutan DNA tumor hanya menawarkan kejelasan yang dapat ditindaklanjuti untuk 1 dari 4 pasien, hal ini tidak mengejutkan secara mendasar.

Bagaimana jika kita bisa menyelidiki yang sebenarnya fungsi gen (vs urutan gen saja) dari target yang berbeda dalam sel tumor pasien? Bagaimana jika kita dapat menemukan tumit Achilles fungsional dari kanker masing-masing pasien, sebelum meresepkan terapi? Sementara banyak tim telah membangun berbagai ex vivo (di luar tubuh) tes diagnostik di mana sel-sel tumor terpapar pada panel obat-obatan, tidak ada yang digunakan dalam praktik rutin saat ini, dan sedikit yang menawarkan wawasan mekanistik ke dalam jalur fungsional yang tepat di mana tumor pasien mungkin tergantung.

Masukkan Fungsi Onkologi. Tim ini sedang membangun platform data onkologi fungsional dunia nyata yang pertama, kumpulan data sel kanker pasien primer yang terus tumbuh dan berkembang yang telah diprofilkan secara luas untuk mengidentifikasi ketergantungan fungsional khusus pasien: gen, protein, dan jalur ke mana pasien ' tumor individu kecanduan. Jika kita dapat mengetahui informasi tentang kanker setiap pasien ini, pada waktu yang tepat dalam perjalanan klinis mereka, peluang yang muncul tidak terbatas. 'Masalah' dari terlalu banyak terapi bertarget yang tersedia tiba-tiba menjadi peluang: pembuatan profil fungsional dapat mendorong pemilihan terapi yang dipersonalisasi di klinik, penggunaan ulang yang cerdas dan penggunaan di luar label dari banyak obat yang sudah disetujui, dan pengembangan pra-klinis dan klinis yang lebih cerdas dari obat onkologi baru di seluruh industri kami.

Tim ini sedang membangun platform data onkologi fungsional dunia nyata pertama.

CRISPR menyerang lagi

Jadi bagaimana Onkologi Fungsi mempelajari ketergantungan fungsional tumor pasien? Sebagai permulaan, mereka memanfaatkan alat CRISPR dengan cara yang sangat kreatif. Teknologi CRISPR telah menggemparkan dunia bio dan bahkan sains populer selama dekade terakhir, menghasilkan gelombang yang menarik obat yang dapat diprogram perusahaan, penciptaan banyak perusahaan platform biotek, dan bahkan Hadiah Nobel.

Tetapi seperti yang diketahui oleh banyak akademisi dan biofarma, beberapa dampak kemampuan CRISPR yang paling transformatif sebenarnya telah dirasakan dalam penelitian pra-klinis: kemampuan untuk mengganggu (melumpuhkan, meredam, atau bahkan mengaktifkan) fungsi gen tunggal dalam sel dengan latar belakang genetik yang diketahui adalah pengubah permainan, karena dapat sangat mirip ("fenokopi") apa yang mungkin ingin dilakukan oleh obat terapeutik. Layar genomik fungsional CRISPR – gangguan pada panel besar gen untuk mengidentifikasi target atau pengubah gen baru – sekarang merupakan kemampuan mutakhir di banyak perusahaan bioteknologi modern, tetapi Function Oncology mengambil beberapa langkah lebih jauh: ke dalam sel kanker pasien primer, untuk penggunaan diagnostik dan klinis dunia nyata. Seperti yang dijelaskan oleh para pendiri Onkologi Fungsi kepada saya, terkadang CRISPR adalah terapinya – tetapi di sini, mungkin CRISPR dapat membantu kami memilih terapi yang tepat untuk pasien yang tepat. Kami menemukan visi ini – pandangan baru tentang 'masa depan yang direkayasa secara biologis' – menginspirasi.

Tim FxOnc: kembar, teknolog, fokus pada pasien tanpa lelah

Mantan kolega Flatiron / Foundation Medicine, Alex Parker, pertama kali memperkenalkan kami kepada pendiri Function Oncology (FxOnc). Dia menyebut tim dengan ketegangan, "... Saya merasa Anda akan sangat menikmati mengobrol dengan mereka." Seperti yang ditunjukkan oleh senyuman kami di bawah ini (kenangan dari hari kami sepakat untuk bekerja sama!), ini terbukti benar.

Srinath dan Hari, keduanya ilmuwan dokter MD/PhD, adalah kolaborator seumur hidup–saudara kembar!–dan ketiga pendiri Srinath, Hari, dan Christian telah bekerja sama selama bertahun-tahun sebagai penyelidik dan pemimpin di Institut Genomics Novartis Research Foundation (GNF ) di San Diego sebelum memulai Onkologi Fungsi. Mereka membawa kombinasi unik dari keakraban dan keahlian dalam pengobatan klinis, ilmu dasar, dan penelitian & pengembangan terapeutik. Seperti banyak tim startup terbaik kami, mereka suka berkelahi tetapi juga teliti, ambisius, dan berfokus pada pasien tanpa lelah.

Ini untuk mengalikan secara besar-besaran jumlah pasien kanker yang dapat diharapkan oleh terapi kami. Kami merasa terhormat dapat bermitra dengan tim Fungsi Onkologi dalam misi mereka untuk memajukan paradigma onkologi baru yang dipersonalisasi.

***

Pandangan yang diungkapkan di sini adalah pandangan individu AH Capital Management, LLC (“a16z”) yang dikutip dan bukan pandangan a16z atau afiliasinya. Informasi tertentu yang terkandung di sini telah diperoleh dari sumber pihak ketiga, termasuk dari perusahaan portofolio dana yang dikelola oleh a16z. Meskipun diambil dari sumber yang dipercaya dapat dipercaya, a16z belum memverifikasi informasi tersebut secara independen dan tidak membuat pernyataan tentang keakuratan informasi yang bertahan lama atau kesesuaiannya untuk situasi tertentu. Selain itu, konten ini mungkin termasuk iklan pihak ketiga; a16z belum meninjau iklan tersebut dan tidak mendukung konten iklan apa pun yang terkandung di dalamnya.

Konten ini disediakan untuk tujuan informasi saja, dan tidak boleh diandalkan sebagai nasihat hukum, bisnis, investasi, atau pajak. Anda harus berkonsultasi dengan penasihat Anda sendiri mengenai hal-hal itu. Referensi ke sekuritas atau aset digital apa pun hanya untuk tujuan ilustrasi, dan bukan merupakan rekomendasi investasi atau penawaran untuk menyediakan layanan konsultasi investasi. Selanjutnya, konten ini tidak ditujukan atau dimaksudkan untuk digunakan oleh investor atau calon investor mana pun, dan dalam keadaan apa pun tidak dapat diandalkan saat membuat keputusan untuk berinvestasi dalam dana yang dikelola oleh a16z. (Penawaran untuk berinvestasi dalam dana a16z hanya akan dilakukan dengan memorandum penempatan pribadi, perjanjian berlangganan, dan dokumentasi lain yang relevan dari dana tersebut dan harus dibaca secara keseluruhan.) Setiap investasi atau perusahaan portofolio yang disebutkan, dirujuk, atau dijelaskan tidak mewakili semua investasi dalam kendaraan yang dikelola oleh a16z, dan tidak ada jaminan bahwa investasi tersebut akan menguntungkan atau bahwa investasi lain yang dilakukan di masa depan akan memiliki karakteristik atau hasil yang serupa. Daftar investasi yang dilakukan oleh dana yang dikelola oleh Andreessen Horowitz (tidak termasuk investasi yang penerbitnya tidak memberikan izin kepada a16z untuk mengungkapkan secara publik serta investasi yang tidak diumumkan dalam aset digital yang diperdagangkan secara publik) tersedia di https://a16z.com/investments /.

Bagan dan grafik yang disediakan di dalamnya hanya untuk tujuan informasi dan tidak boleh diandalkan saat membuat keputusan investasi apa pun. Kinerja masa lalu tidak menunjukkan hasil di masa depan. Konten berbicara hanya pada tanggal yang ditunjukkan. Setiap proyeksi, perkiraan, prakiraan, target, prospek, dan/atau pendapat yang diungkapkan dalam materi ini dapat berubah tanpa pemberitahuan dan mungkin berbeda atau bertentangan dengan pendapat yang diungkapkan oleh orang lain. Silakan lihat https://a16z.com/disclosures untuk informasi penting tambahan.