Di Jam Seluler Kita, Dia Menemukan Penemuan Seumur Hidup | Majalah Kuanta

Pagi ini, saat matahari terbit, milyaran manusia membuka mata dan memasukkan seberkas cahaya dari luar angkasa ke dalam tubuh mereka. Ketika aliran foton mengenai retina, neuron ditembakkan. Dan di setiap organ, di hampir setiap sel, mesin-mesin rumit bekerja. Jam sirkadian setiap sel, suatu kompleks protein yang kadarnya naik dan turun seiring dengan sinar matahari, berjalan dengan lancar.

Jam tersebut menyinkronkan tubuh kita dengan siklus terang-gelap di planet ini dengan mengendalikan ekspresi lebih dari 40% genom kita. Gen untuk sinyal kekebalan tubuh, pembawa pesan otak dan enzim hati, dan masih banyak lagi, semuanya ditranskripsi untuk membuat protein ketika jam menunjukkan waktunya.

Itu berarti, secara biokimia, Anda bukanlah orang yang sama pada jam 10 malam dibandingkan pada jam 10 pagi. Ini berarti bahwa malam hari adalah waktu yang lebih berbahaya untuk mengonsumsi asetaminofen obat penghilang rasa sakit dalam dosis besar: Enzim hati yang melindungi terhadap overdosis menjadi langka pada saat itu. Artinya vaksin diberikan pada pagi dan sore hari bekerja secara berbeda, dan pekerja shift malam, yang selalu tidak mematuhi jam kerja, memiliki tingkat penyakit jantung dan diabetes yang lebih tinggi. Orang-orang yang jam kerjanya cepat atau lambat terjebak dalam kondisi jet lag yang terus-menerus.

“Kita terhubung dengan masa kini dengan cara yang menurut saya diabaikan begitu saja oleh orang-orang,” kata ahli biokimia Carrie Partch kepada saya. Jika kita memahami jam dengan lebih baik, menurutnya, kita mungkin bisa mengatur ulang jam tersebut. Dengan informasi tersebut, kita dapat menentukan pengobatan penyakit, mulai dari diabetes hingga kanker.

Selama lebih dari seperempat abad, Partch hidup di antara para pengatur jam sirkadian, yaitu protein yang naik dan turunnya mengendalikan cara kerjanya. Sebagai postdoc, dia memproduksi visualisasi pertama dari pasangan protein terikat di jantungnya, CLOCK dan BMAL1. Sejak itu, dia terus memperlihatkan putaran dan putaran protein jam tersebut dan protein jam lainnya sambil memetakan bagaimana perubahan pada strukturnya menambah atau mengurangi waktu dalam sehari. Prestasinya dalam mengejar ilmu tersebut telah memberinya beberapa penghargaan tertinggi dalam bidang ilmu ini: the Penghargaan Margaret Oakley Dayhoff dari Biophysical Society pada tahun 2018, dan Penghargaan Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional dalam Biologi Molekuler pada tahun 2022.

Saat Partch berbicara, perasaannya akan waktu yang tiada hentinya – fakta bahwa waktu mengubah kita, baik kita menginginkannya atau tidak – membuat suaranya terdengar sangat mendesak. Perjalanannya sendiri mengalami perubahan yang tidak terduga; di puncak karirnya, dia harus mundur dari bangku lab. Pada tahun 2020, pada usia 47 tahun, ia didiagnosis menderita amyotrophic lateral sclerosis, yang juga dikenal sebagai penyakit Lou Gehrig. Rata-rata, orang hidup tiga sampai lima tahun setelah didiagnosis menderita ALS.

Namun hal itu tidak menghentikannya untuk memikirkan tentang protein jam.

Dia mempertimbangkannya, kepalanya dimiringkan, cahaya menyinari kacamatanya, saat kami duduk di ruang tamunya di perbukitan dekat Santa Cruz, California. Saat ini tengah hari, sekitar enam jam sejak foton matahari mendorong CLOCK dan BMAL1 beraksi di selnya dan sel setiap manusia di Pantai Barat.

Dalam mata batinnya, dia bisa melihat protein-protein itu, masing-masing berupa pita asam amino yang terlipat di sekelilingnya. BMAL1 mempunyai semacam pinggang yang dijepit JAM seperti penari. Setiap fajar, pasangan ini menempati kumpulan genom yang padat dan memanggil enzim yang menyalin DNA. Sepanjang hari, mereka menyebabkan protein lain keluar dari mesin sel, termasuk beberapa protein yang pada akhirnya melampaui kekuatannya. Tiga protein menemukan pegangan pada CLOCK dan BMAL1 sekitar jam 10 malam, membungkamnya dan melepaskannya dari genom. Gelombang transkripsi DNA bergeser. Akhirnya, di tengah malam, protein keempat menempel pada ujung BMAL1 dan mencegah aktivasi lebih lanjut.

Detik berubah menjadi menit, menit menjadi jam. Waktu berlalu. Secara bertahap, kuartet protein yang represif terurai. Di pagi hari, CLOCK dan BMAL1 kembali dibuat untuk memperbaharui siklusnya.

Setiap hari dalam hidup Anda, sistem ini menghubungkan biologi dasar tubuh dengan pergerakan planet. Setiap hari dalam hidup Anda, selama itu berlangsung. Tidak ada yang memahami hal ini lebih dalam daripada Partch.

Kimia dan Jam

Musim panas sebelum kelas lima, ketika Partch berusia 10 tahun, ayahnya, yang seorang tukang kayu, mengalami patah pergelangan tangan saat bermain sepak bola. Sambil menunggu sampai sembuh, dia mengambil jurusan kimia di community college setempat. Dia menunjukkan padanya cara menyetarakan persamaan kimia di halaman mereka di luar Seattle, di papan tulis yang disandarkan pada pohon. Itulah perkenalannya dengan kimia.

“Saya masih ingat betapa presisi matematis dalam kimia sangat keren – sangat berbeda dengan biologi yang diajarkan di sekolah pada usia itu,” katanya.

Ketika dia mengenang masa kuliahnya di Universitas Washington, dia mengakui sambil tertawa masam bahwa beberapa hal yang muncul adalah kenangan menghadiri konser — berkendara ke Olympia untuk pertunjukan Sleater-Kinney, melihat Mudhoney dan Nirvana — dan kesenangannya terhadap buku oleh penulis seperti Ursula Le Guin. Namun dia juga terpesona oleh kelas kimia sistem kehidupan. Setelah lulus, dia bekerja sebagai teknisi di Oregon Health and Science University di Portland. Setiap hari, dia semakin jatuh cinta pada penelitian. Pada tahun 2000, dia dan pacarnya, James, seorang musisi dan desainer grafis, pindah ke Universitas North Carolina, Chapel Hill agar dia dapat memulai gelar doktornya.

Segera setelah dia tiba, dia bertemu dengan orang yang akan memperkenalkannya pada jam tersebut. Dia mengambil kelas dengan ahli biologi molekuler Aziz Sancar, dikenal karena karyanya tentang perbaikan DNA. “Saya terkesan dengan ketepatan luar biasa yang dia ajarkan kepada kami konsep-konsep ilmiah dasar,” katanya. “Saya seperti, 'Bung, orang ini pintar sekali.'” Sancar, siapa yang mau memenangkan Hadiah Nobel pada tahun 2015, sedang mempelajari kelas protein yang disebut kriptokrom, yang mencakup protein jam CRY1 dan CRY2. Setiap organisme mulai dari cyanobacteria hingga pohon redwood memiliki jam, namun protein yang menggerakkan setiap sistem berbeda. Pada mamalia, protein terpenting selain CLOCK dan BMAL1 adalah bentuk PER dan CRY.

Sebagai mahasiswa pascasarjana di laboratorium Sancar, Partch menemukan bahwa CRY1 memiliki ekor yang misterius dan tidak terstruktur. Tak seorang pun mengetahui fungsi bagian protein tersebut, namun sekali lagi, tak seorang pun benar-benar mengetahui bagaimana kumparan dan pita protein jam menghasilkan efek yang luar biasa. Dan yang mengejutkan Partch, sepertinya tidak ada seorang pun yang terlalu peduli. Joseph Takahashi dan rekan-rekannya di Universitas Northwestern telah menunjukkan dengan tepat gen CLOCK dan BMAL1 beberapa tahun sebelumnya; asumsi yang tidak terucapkan di antara banyak ilmuwan adalah bahwa pengangkatan berat telah selesai.

Hal itu bahkan tidak terucapkan. Pada konferensi tahun 2002, Partch berbagi dengan beberapa rekannya bahwa dia ingin memahami struktur protein. "Mengapa?" adalah tanggapan mereka: Kita sudah mengetahui segalanya. Partch, dengan sopan namun tegas, tidak setuju.

Ketika dia lulus, dia bekerja di University of Texas Southwestern Medical Center sebagai postdoc di laboratorium Kevin Gardner, seorang ahli biokimia dan biologi struktural yang sekarang berada di Advanced Science Research Center di City University of New York Graduate Center. Di sana dia berharap bisa melihat protein jam lebih jelas dengan belajar menggunakan dua teknik rumit namun ampuh.

Seorang Penyair Bayangan

“Protein lingkaran menyentuh protein persegi sama dengan keajaiban”: Begitulah cara Gardner merangkum ketidakjelasan tentang struktur molekul yang, berdasarkan pengalamannya, banyak ahli biologi dengan senang hati menerimanya, karena tidak ada seorang pun yang bisa fokus pada setiap aspek dari setiap sistem. Tapi di Partch dia mengenali semangat yang sama, seseorang yang terdorong untuk membongkar protein dan memahaminya, dan diberkahi dengan memori yang hampir ensiklopedis untuk literatur tentang jam sirkadian.

Bekerja dengannya, Partch mempelajari kristalografi protein: cara mencampur larutan dari mana protein murni akan mengkristal; bagaimana menyinari sinar-X melalui kisi kristal itu; bagaimana menyimpulkan bentuk protein dari bayangan halus dalam pola difraksi. Seorang ahli kristalografi seperti penyair bayangan - Rosalind Franklin, yang gambarnya memungkinkan Watson dan Crick menyimpulkan struktur DNA, adalah seorang ahli kristalografi. Bagi Partch, gambar kristalografi abu-abu berkabut menjanjikan gambaran tentang struktur yang rencananya akan ia ikuti sepanjang hidupnya.

Namun kristalografi memiliki keterbatasan. Ini hanya dapat mengungkap bentuk protein yang cukup stabil untuk mengkristal, dan hanya memberikan gambaran tentang struktur beku tersebut. Partch tahu bahwa bentuk statis yang mewakili protein dalam diagram buku teks mengaburkan kebenaran. Seekor protein mungkin akan membelah kakinya, memelintir seperti ratchet, atau membuka gulungannya dan melipat dirinya menjadi bentuk baru yang aneh. Beberapa protein juga sangat tidak teratur, dengan untaian asam amino spageti yang panjang dan terkulai menghubungkan daerah-daerah yang lebih teratur.

Itu sebabnya spektroskopi resonansi magnetik nuklir, atau NMR, juga termasuk dalam rencana Partch. Dalam NMR, larutan protein yang sangat murni ditempatkan di dalam magnet dan dipukul dengan gelombang radio. Gangguan magnetik yang dihasilkan dari inti atomnya, yang dikumpulkan dan ditampilkan oleh perangkat lunak, dapat mengungkap susunan atom suatu protein kepada mata yang tajam. Jika kondisi pengukuran disesuaikan dengan benar, Anda dapat menyimpulkan bagaimana protein bergerak saat mengikat pasangannya, bagaimana ia mengalami perubahan suhu, atau bagaimana ia berpindah dari satu keadaan ke keadaan lainnya. Ketika Partch melihat percikan pelangi data NMR pada plot XY, dia melihat pergerakan cepat kelompok pengikat logam dan pelipatan protein yang lambat.

Ketika departemennya di UT Southwestern Medical Center merekrut Takahashi, ahli genetika yang telah mengidentifikasi gen untuk CLOCK dan BMAL1, “Anda sebaiknya percaya bahwa saya menyindir diri saya sendiri,” katanya dengan gembira. Pada saat dia meninggalkan universitas, dia, Takahashi dan rekan-rekannya telah menghasilkan gambar kompleks CLOCK-BMAL1 melalui kristalografi.

Pada tahun 2011, ketika Partch pindah bersama James dan putra kecil mereka untuk memulai laboratoriumnya di Universitas California, Santa Cruz, dia memulai dari awal. Dia tidak punya proyek dari pascadoktoralnya untuk dilanjutkan. Dia hanya memiliki keunikan visinya untuk memahami jam dan, akhirnya, alat untuk mewujudkannya.

Jarum Jam Protein

Di luar jendela kantor UCSC Partch, batang-batang penyaring cahaya menembus daun kayu merah. Gedung ilmu fisika terletak di dalam hutan, tempat jamur lendir bermekaran dan pepohonan memiringkan daunnya sesuai dengan jam sirkadiannya sendiri. Di dalam diri para siswa dan pejalan kaki yang melintasi lantai hutan yang berlumut, CLOCK, BMAL1 dan molekul pendampingnya sibuk memproduksi campuran protein di sore hari bagi tubuh. Di sinilah Partch mendapat kesempatan untuk melihat lebih dalam biomekanik waktu.

Sejak awal, dia menuju ke wilayah yang belum dipetakan. “Carrie sangat unik,” kata Brian Zoltowski dari Southern Methodist University, yang merupakan postdoc di laboratorium Gardner bersamanya. Dia dapat mengandalkan laboratorium yang berfokus pada seluk beluk biologi struktural jam mamalia. Keterampilan yang dibutuhkan bersifat esoterik, dan risiko menghabiskan upaya bertahun-tahun untuk mencapai sedikit kemajuan sangatlah besar.

Namun demikian, Partch mengarungi hal yang tidak diketahui dan mulai mengirim kembali kiriman. Dengan muridnya Chelsea Gustafson dan Haiyan Xu dari Universitas Memphis, dia menemukan bahwa CRY1 membungkam BMAL1 dengan mengikatnya secara kompetitif menggeliat, ekor tidak teratur; jika ekornya bermutasi, tempo jamnya berubah atau bahkan hancur total. Dengan muridnya AliciaMichael, dia menemukan bahwa CLOCK bersandar pada CRY1 dengan melakukan threading satu lingkaran ke dalam saku di atasnya; jika mutasi menghancurkan kantong tersebut, keduanya tidak akan terikat. Mutasi pada PER2 membuatnya kurang cocok dengan mitra pengikatnya dan menjadikannya kurang cocok rentan terhadap degradasi; cacat itu memajukan waktu satu setengah jam. Orientasi ikatan tunggal pada ekor BMAL1 bisa mempersingkat hari. Potongan-potongan jarum jam mulai muncul dari kegelapan.

Dia terkenal sebagai pengumpul semua perubahan yang dapat mempercepat jam, memperlambatnya, atau membungkamnya sepenuhnya. “Carrie mencoba menelusuri hingga tingkat pemahaman tentang gerakan protein individu,” kata Zoltowski. Semakin lama Partch menghabiskan waktu dengan protein jam morf, semakin baik dia dapat melihatnya dalam pikirannya dan memahami bagaimana protein tersebut merespons obat atau mutasi.

Temuannya memberi kronobiologi pandangan baru tentang cara kerja protein jam. “Apa yang Carrie temukan berulang kali adalah bahwa sebagian besar biologi penting berasal dari bagian protein yang tidak terstruktur, sangat fleksibel dan dinamis,” kata Andy LiWang dari University of California, Merced, seorang ahli biologi struktural yang mempelajari jam pada cyanobacteria. “Apa yang dia lakukan dengan NMR adalah tindakan heroik.”

Pada tahun 2018, Partch telah memenangkan penghargaan dan mengumpulkan portofolio hibah yang luar biasa. Dia duduk di dewan masyarakat terpelajar. Dia memiliki putra kedua dan merekrut sekelompok mahasiswa dan postdoc yang terinspirasi oleh visinya. Priya Crosby, seorang postdoc baru-baru ini di labnya, ingat bertemu Partch di sebuah pesta dan merasa terpesona. Semangat Partch untuk memahami jam sangat jelas, dan dia sepertinya memiliki semua data tentang jam itu di ujung jarinya.

Saat itulah tangannya mulai meraih.

Kunci Pas dalam Pekerjaan

Awalnya hanya hal-hal kecil. “Tanganku akan membeku sesaat,” katanya. “Kamu tahu itu tidak benar.” Dokter berpendapat bahwa itu adalah stres. Baru pada bulan Juni 2020, ketika dia kembali ke labnya setelah berbulan-bulan berada dalam lockdown akibat pandemi Covid-19 dan menyadari bahwa tangga membuatnya kelelahan, barulah dia mencari jawaban yang lebih baik. Hampir enam bulan kemudian, dia didiagnosis: ALS, atau amyotrophic lateral sclerosis.

ALS membunuh neuron motorik dan menghancurkan kemampuan mengendalikan gerakan. Keterampilan motorik halus diutamakan, disusul kemampuan berjalan dan berbicara. Akhirnya, neuron yang mengendalikan pernapasan mati. Setelah diagnosis, orang cenderung hidup hanya beberapa tahun.

Partch senang bekerja di meja lab. Di antara murid-muridnya, dia dikenal sering melakukan eksperimen pendahuluan sendiri untuk melihat apakah suatu ide memiliki potensi. Dia adalah pemandangan yang familiar di laboratorium, sibuk dengan ember es yang dipenuhi tabung protein.

“Persiapan protein terakhir saya adalah bulan Januari, sekitar dua tahun lalu,” kenangnya. "Itu kertas masuk Alam — kami memiliki struktur awal. Kami mencoba membuat mutasi untuk melihat apakah ia mengandung air. … Saya berhasil melewati setengah dari mutan, dan saya seperti, 'Ya Tuhan.'” Ember es terasa seperti timah di pelukannya.

Partch sekarang menggunakan kursi roda bermotor. Tombol dipasang di gedung lab agar dia dapat membuka pintu, dan James mengantarnya ke tempat kerja. Dia masih bekerja penuh waktu — bertemu dengan siswa, mengirimkan email, memimpikan eksperimen baru. Berbicara menjadi lebih sulit, namun pikirannya tidak terpengaruh. Kadang-kadang hal-hal yang tidak diketahui tampaknya muncul dan kesedihan mengancam untuk menguasai dirinya, tetapi dia membiarkan momen-momen itu berlalu. “Saya mencoba untuk hidup,” katanya.

Masih ada hari ini. Dan hari ini, hari ini, dan hari ini, selama siklus tersebut dapat terulang kembali.

Kebenaran Universal tentang Waktu

Pagi itu berkabut di bulan Mei, sekitar empat jam setelah jam dan tarian BMAL1. Di kantor Partch, dia dan Diksa Sharma, seorang mahasiswa pascasarjana di laboratorium, sedang mendiskusikan minat mereka terhadap segmen protein terlipat yang disebut domain PAS. “Kami seperti dua kacang polong,” kata Partch. Sharma sedang menguji apakah domain PAS di CLOCK dan BMAL1 dapat ditargetkan oleh perpustakaan obat untuk dikontrol sepanjang waktu. “Menurut kami, hal ini bisa dilakukan,” kata Partch.

Di ruang lab, sekelompok siswa dan mahasiswa postdoc sedang bekerja. Rafael Robles melambai dan tersenyum dari bangku tempat dia menyiapkan tabung untuk persiapan protein. Jumlah mahasiswa sarjana lebih sedikit dibandingkan sebelumnya, mungkin karena Partch tidak lagi mengajar. Mahasiswa pascasarjananya Megan Torgrimson, yang mengambil kelas Partch di perguruan tinggi, mengenang daya tariknya sebagai dosen. Meski Partch senang menerima mentor yang lebih muda, dia beralasan bahwa lebih banyak ruang bagi semua orang untuk bekerja bukanlah hal yang buruk. “Setiap proyek di lab saat ini, saya sangat tertarik dengan hal tersebut,” katanya.

Dalam tiga tahun terakhir, banyak proyek lama yang membuahkan hasil. Di layar di lab, postdoc Jon Philpott mengambil gambar dari grup kertas baru in Sel Molekul, mengenai mutasi PER2 yang terkait dengan gangguan fase tidur keluarga, suatu kondisi yang memperpendek siklus harian hingga empat jam. Dia menunjukkan dalam gambar bagaimana PER2 merupakan kumpulan daerah yang sebagian besar tidak teratur. “Ini adalah wilayah yang sangat penting,” katanya. Sampai Partch menunjukkan sebaliknya, “kebanyakan orang dulu berpikir bahwa kekacauan adalah bagian-bagian yang tidak berfungsi.”

Pada pertemuan laboratorium, para ilmuwan muda memimpin diskusi mengenai data baru. Partch duduk di kursi rodanya sambil mendengarkan, sesekali menyela. “Laboratorium sangat hebat dalam menangani ketidakpastian” diagnosis, katanya kepada saya. Sekarang dia tidak bisa lagi melakukan eksperimen sendiri, dia memfokuskan sebagian besar energinya untuk mengarahkan eksperimen ke arah yang benar.

Saat ini, Partch semakin memikirkan tentang apa yang bersifat universal dalam pengukuran waktu dalam kehidupan. Beberapa tahun yang lalu, LiWang mengundangnya untuk bekerja dengannya pada jam di cyanobacteria, yang tidak memiliki kesamaan bagian dengan jam manusia. Ia hanya terdiri dari tiga protein yang disebut KaiA, KaiB, dan KaiC, yang aktivitasnya naik dan turun dalam ritme 24 jam, dan dua mitra pengikatnya, yang mendorong penerjemahan gen. Pada tahun 2017 tim dipimpin oleh LiWang dan Partch merilis struktur rinci dari masing-masing kompleks, memperlihatkan lipatan dan lilitan yang memungkinkan mereka menempel satu sama lain. Kemudian, kelompok tersebut menunjukkan bahwa mereka dapat memasukkan protein jam ke dalam tabung reaksi dan membuat mereka bersirkulasi selama berhari-hari, bahkan berbulan-bulan.

Mereka sangat mendalami bagaimana siklus itu terjadi ketika Partch mengenali sesuatu yang dilihatnya saat mempelajari jam manusia: kompetisi. Tag kecil tempat CRY1 berikatan dengan BMAL1 juga merupakan tempat salah satu aktivator terkuat BMAL1 berikatan. Jika CRY1 mengungguli aktivator tersebut, dan mengambil tempatnya pada tag, jam hanya dapat maju. Ia terkunci dalam proses ini, menunggu menit dan jam hingga ikatan protein CRY1 meluruh dan siklus jam dimulai lagi.

Dalam jam cyanobacterial, Partch menyadari, persaingan antar komponen bekerja dengan cara yang sama. Ia juga muncul pada jam-jam organisme seperti cacing dan jamur. “Ini sepertinya merupakan prinsip yang dilestarikan dalam jam yang sangat, sangat berbeda,” katanya. Dia bertanya-tanya apakah hal ini mencerminkan kebenaran biofisik mendasar tentang bagaimana alam membuat mesin yang bergerak maju dalam waktu, mengikuti jalur yang tidak dapat mereka hindari.

Waktu untuk Kehidupan di Mars

Satu fajar lagi. Cahaya matahari menyinari ruang angkasa yang dingin, hingga ke Bumi, hingga ke mata Carrie Partch yang berwarna biru porselen. CLOCK dan BMAL1 memulai tarian mereka. Dia pergi bekerja. Dia bergaul dengan anak laki-lakinya, yang berusia 13 dan 18 tahun. Yang lebih muda, yang suka menelusuri lubang kelinci YouTube tentang kimia, bersikeras bahwa mereka menonton video konyol berdurasi satu jam bersama-sama tentang mengisolasi vanilin dari sarung tangan karet dan memodifikasinya menjadi saus pedas. Dia berpikir tentang pita dan gulungan protein jam. Beberapa orang yang dihadapkan dengan diagnosisnya mungkin memutuskan sudah waktunya untuk melakukan sesuatu yang berbeda, namun Partch tidak pernah mempertimbangkan untuk berpaling dari waktu. Dia ingin tahu akhir dari terlalu banyak cerita.

Ketika dia membayangkan masa depan di mana kita benar-benar memahami biologi sirkadian, dia membayangkan mengetahui apa yang dilakukan jam seseorang setiap saat sepanjang hari. Menanggapi permintaan proposal dari Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), dia dan rekan-rekannya pernah memimpikan ide untuk wahana hidung yang dapat menilai keadaan jam Anda, mengirimkan data tentangnya, dan bahkan mungkin mengubahnya. DARPA terkenal menyukai proposal jangka panjang, tetapi Partch bercanda bahwa mereka mengungguli DARPA, karena mereka tidak mendapatkan uang. Dia masih memikirkan potensi perangkat itu.

Dari semua planet yang berputar di tata surya, planet inilah yang memiliki waktu 24 jam sehari, yang telah membentuk kita. Oleh karena itu, terdapat pertanyaan penting tentang bagaimana manusia akan tetap sehat jika kita mencoba hidup di planet lain. Bagaikan komidi putar yang perputarannya terasa pelan sampai Anda mencoba turun, siklus terestrial yang sudah tertanam dalam sel kita mungkin akan menarik kita dengan berbahaya. “Mereka benar-benar mengikat kita dengan Bumi,” kata Partch.

Namun dia membayangkan bisa menyesuaikan dinamika JAM, BMAL1 atau salah satu dari banyak mitranya sehingga penjelajah luar angkasa tidak jatuh sakit karena jam yang rusak. Alam menawarkan beberapa inspirasi: Mutasi pada CRY1 ditemukan di laboratorium Michael Young di Universitas Rockefeller memperpanjang siklus sirkadian manusia sekitar 40 menit, menyebabkan siklus tidur manusia yang terus-menerus tidak seimbang di Bumi. Partch mencatat bahwa ini akan memberikan waktu yang tepat untuk hidup di Mars.

Partch menyadari bahwa suaranya semakin melemah akhir-akhir ini. Dia senang dengan tiruan suaranya yang dihasilkan AI, tetapi dia masih mengurangi penampilan berbicara dan bepergian. Ketidakhadirannya dalam rapat jam sirkadian terlihat jelas di mata kolega, pengagum, dan teman. Kronobiologi modern dibangun berdasarkan kontribusi ilmiah dari para pemenang Hadiah Nobel dan pionir terkenal lainnya, namun juga berdasarkan detail struktural yang ia ungkapkan. “Ada dunia yang jauh lebih kaya di sana,” kata Gardner. “Dan Carrie Partch-lah yang memberikan itu kepada kita.”

Di ruang tamu Partch, saat kabut mulai menyelimuti malam itu, dia dan saya berbincang tentang penulis Ursula Le Guin, yang fiksinya sering kali disibukkan dengan waktu. Dalam novelnya Yang direbut, Le Guin menulis tentang menyediakan waktu untuk Anda — tentang mengatur hidup Anda sehingga perjalanannya membawa Anda ke arah yang Anda pilih. “Soalnya bekerja dengan waktu, bukan melawannya,” tulisnya, “Apakah itu tidak sia-sia. Bahkan rasa sakit pun penting.”

“Apakah kamu punya waktu untuk memihakmu?” Aku bertanya.

“Ya,” kata Partch. “Ya, menurutku begitu.”