Le malattie neurodegenerative, caratterizzate da una progressiva perdita della funzione cerebrale, derivano principalmente dalla perdita sinaptica e dalla morte delle cellule neuronali nel sistema nervoso centrale. La malattia di Alzheimer (AD) è probabilmente la malattia neurodegenerativa più comune che porta alla demenza. L’eziologia e la patogenesi dell’AD non sono completamente comprese e mancano trattamenti farmacologici efficaci in grado di modificare la malattia.
Lavori precedenti hanno dimostrato che fattori genetici, ambientali e legati all’età, insieme alle alterazioni del metabolismo energetico, dell’autofagia e della funzione sinaptica, contribuiscono tutti alla patogenesi dell’AD. Un nuovo studio condotto dagli scienziati di Scripps ricerca ed MIT (MIT) ha trovato un indizio sulla causa molecolare dell' Alzheimer. Questo indizio potrebbe anche spiegare perché le donne corrono un rischio maggiore di contrarre la malattia.
Gli scienziati hanno scoperto che il cervello delle donne morte a causa della malattia aveva concentrazioni considerevolmente maggiori di complemento C3, una pericolosa proteina di risposta infiammatoria che ha subito modifiche chimiche. Inoltre, hanno dimostrato che gli estrogeni in genere proteggono dalla formazione di questo tipo di complemento C3.
L'autore senior dello studio Stuart Lipton, MD, Ph.D., professore e presidente della Step Family Foundation presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research, ha dichiarato: "Le nostre nuove scoperte suggeriscono che la modificazione chimica di un componente del sistema del complemento contribuisce a favorire l'Alzheimer e potrebbe spiegare, almeno in parte, perché la malattia colpisce prevalentemente le donne".
Il laboratorio di Lipton studia processi biochimici e molecolari, come la nitrosilazione della proteina S, che determina una versione modificata del complemento C3, che potrebbe essere la causa di disturbi neurodegenerativi. Questo processo chimico, che produce una “proteina SNO” modificata quando una molecola correlata all’ossido nitrico (NO) si attacca saldamente a un atomo di zolfo (S) su uno specifico elemento costitutivo di amminoacidi delle proteine, è stato scoperto per la prima volta da Lipton e dai suoi colleghi . Piccoli gruppi di atomi, come l’NO, modificano frequentemente le proteine nelle cellule.
Queste modifiche tipicamente attivano o inattivano le funzioni di una proteina bersaglio. A causa di difficoltà tecniche, la S-nitrosilazione ha ricevuto meno attenzione rispetto ad altre modifiche proteiche. Tuttavia, Lipton ipotizza che le “tempeste SNO” di queste proteine possano svolgere un ruolo significativo nello sviluppo della malattia di Alzheimer e di altre malattie. malattie neurodegenerative.
Nell'ultimo studio, gli scienziati hanno misurato il numero di proteine modificate in 40 esseri umani post-mortem mente utilizzando tecniche nuovissime per identificare la S-nitrosilazione. I cervelli sono stati divisi equamente tra maschi e femmine, metà proveniente da persone morte a causa del morbo di Alzheimer e l'altra metà da persone che non lo avevano fatto.
Gli scienziati hanno trovato 1,449 proteine distinte che erano state S-nitrosilate in questi cervelli. Numerose proteine già collegate al morbo di Alzheimer erano tra quelle che risultavano più spesso alterate, compreso il complemento C3. Sorprendentemente, il cervello delle donne con Alzheimer aveva livelli di S-nitrosilato C3 (SNO-C3) che erano più di sei volte superiori a quelli del cervello dei maschi con Alzheimer.
Il sistema del complemento è un componente più antico del sistema immunitario umano in termini di evoluzione. La “cascata del complemento” comprende una famiglia di proteine, inclusa la C3, che possono attivarsi a vicenda per causare infiammazione. Da più di 30 anni, gli scienziati sanno che, rispetto ai cervelli neurologicamente sani, i cervelli di Alzheimer presentano quantità più elevate di proteine del complemento e altri indicatori infiammatori.
Studi più recenti hanno dimostrato, in particolare, come le proteine del complemento possano causare la degradazione delle sinapsi da parte delle cellule immunitarie residenti nel cervello note come microglia. A questi incroci, neuroni comunicare tra loro. La perdita di sinapsi è un correlato sostanziale del declino cognitivo nella malattia di Alzheimer, e molti scienziati ora presumono che questo meccanismo di distruzione delle sinapsi guidi almeno parzialmente il processo della malattia.
Perché il cervello femminile con Alzheimer dovrebbe avere una maggiore prevalenza di SNO-C3? Gli scienziati hanno proposto l'ipotesi che gli estrogeni proteggano esplicitamente il cervello delle donne dalla nitrosilazione di C3 S e che questa protezione venga persa quando i livelli di estrogeni diminuiscono drasticamente con la menopausa. Da tempo è stato dimostrato che l’ormone femminile estrogeno può avere effetti protettivi sul cervello in alcune circostanze.
Questa teoria è stata convalidata da esperimenti utilizzando cellule cerebrali umane in coltura, che hanno dimostrato che SNO-C3 aumenta quando i livelli di estrogeni (-estradiolo) diminuiscono a causa dell'attivazione di un enzima che produce NO nelle cellule cerebrali. Questo aumento di SNO-C3 innesca la degradazione delle sinapsi da parte della microglia.
L'autore senior dello studio Stuart Lipton, MD, Ph.D., disse, "Il motivo per cui le donne hanno maggiori probabilità di contrarre l'Alzheimer è stato a lungo un mistero, ma penso che i nostri risultati rappresentino un pezzo importante del puzzle che spiega meccanicamente la maggiore vulnerabilità delle donne con l'avanzare dell'età".
"Intuizione meccanicistica sulla predominanza femminile nella malattia di Alzheimer basata sulla nitrosilazione S della proteina aberrante di C3."
Riferimento della Gazzetta:
- Hongmei Yang et al. Intuizione meccanicistica sulla predominanza femminile nella malattia di Alzheimer basata sulla nitrosilazione S della proteina aberrante di C3. Anticipi Scienza. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
