Le proteine atipiche che creano grovigli nel cervello e distruggono i neuroni provocano disturbi neurodegenerativi.
Neurobiologi a EPFL hanno ora identificato alcuni meccanismi chiave alla base della formazione di questi grovigli. Hanno anche osservato la vulnerabilità cellulare nelle fasi iniziali della neurodegenerazione.
Secondo gli scienziati, arrestare o rallentare la prima disconnessione dei neuroni potrebbe rallentare i passaggi successivi man mano che i neuroni iniziano a degenerare.
In questo studio, gli scienziati hanno progettato modelli a esordio nell'età adulta per la tossicità del Tau umano (hTau) nella Drosophila (moscerino della frutta). Ciò ha consentito la misurazione quantitativa dipendente dall’età della perdita di sinapsi del sistema nervoso centrale e della degenerazione assonale, nonché degli effetti sulla durata della vita, per facilitare la valutazione dei fattori che contribuiscono alla neurodegenerazione dipendente dalla Tau. Tau è una proteina coinvolta La malattia di Alzheimer e altri disturbi che portano a demenza.
Gli scienziati hanno scoperto che le mosche che esprimevano la Tau umana avevano una durata di vita più breve rispetto ai controlli. Successivamente hanno avuto accesso all'effetto del Tau umano sul cervello utilizzando una serie di tecnologie genetiche, microscopiche e computazionali che hanno consentito l'imaging accurato dell'individuo neuroni.
Questa è la prima volta che gli scienziati possono osservare la neurodegenerazione a livello di singolo neurone nel contesto di un cervello adulto.
Rispetto ai controlli, le mosche che esprimevano la Tau umana hanno mostrato una sostanziale perdita di sinapsi o connessioni tra neuroni. In questi animali, i neuroni assoni anch'esso si è ristretto e retratto.
L'autore senior dello studio Brian McCabe, direttore del Laboratorio di genetica e malattia neurale e professore presso la Scuola di scienze della vita dell'EPFL, ha affermato: “Quando l’assone veniva retratto, i neuroni non facevano più parte di un circuito funzionale. Dobbiamo intervenire in queste primissime fasi perché quando i neuroni muoiono la battaglia è già persa”.
Ulteriori ricerche hanno rivelato che la neurodegenerazione è accelerata dalla perdita del retromero, un complesso proteico che può essere mutato nelle persone con Morbo di Parkinson. Il retromero funziona come un sistema di riciclaggio, salvando le proteine dalla degradazione e riportandole sulla superficie della cellula. Il blocco dell’attività del complesso retromero porta ad un aumento dei livelli di una forma abbreviata di Tau che esacerba la neurotossicità.
Gli scienziati hanno notato, “Quando l’attività dei retromeri è ridotta, le proteine Tau rimangono più a lungo all’interno della cellula, dove vengono “ritagliate” da enzimi specializzati chiamati caspasi. In effetti, inibire la produzione della forma abbreviata di Tau potrebbe bloccare la perdita di sinapsi e assoni”.
McCabe disse, “I risultati suggeriscono che l’attenuazione dell’attività dei retromeri rallenta il traffico di Tau. Questo “ingorgo” consente alle caspasi di tagliare Tau in una forma più breve che può danneggiare i neuroni. L’identificazione di farmaci che potenziano il traffico di Tau potrebbe aiutare a ridurre la neurotossicità”.
"Se la forma abbreviata di Tau fosse un marcatore diagnostico per il cervello affetto da Alzheimer e Parkinson, i livelli di questa proteina atipica potrebbero essere impiegati nello screening farmacologico come indicatore dell'efficacia del farmaco".
Gli scienziati continuano a comprendere le prime fasi della neurodegenerazione.
Riferimento della Gazzetta:
- Asadzadeh, J., Ruchti, E., Jiao, W. et al. La carenza di retromeri nei modelli di Taupatia aumenta il troncamento e la tossicità della Tau. Nat Comun 13, 5049 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32683-5
