Uno studio di elettrogenetica scopre che un giorno potremmo controllare i nostri geni con i dispositivi indossabili

I componenti suonano come le conseguenze di un ritiro di shopping e spa: tre batterie AA. Due aghi elettrici per agopuntura. Un supporto di plastica che di solito è attaccato alle lucine alimentate a batteria. Ma insieme si fondono in un potente dispositivo di stimolazione che utilizza batterie domestiche per controllare l'espressione genica nelle cellule.

L'idea sembra folle, ma un nuovo studio in Metabolismo della natura questa settimana ha dimostrato che è possibile. Il team, guidato dal dott. Martin Fussenegger dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Basilea in Svizzera, ha sviluppato un sistema che utilizza l'elettricità a corrente continua, sotto forma di batterie o banchi di batterie portatili, per attivare un gene nelle cellule umane dei topi con una rotazione letterale di un interruttore.

Per essere chiari, il pacco batteria non può regolare in vivo geni umani. Per ora, funziona solo per i geni prodotti in laboratorio inseriti nelle cellule viventi. Eppure l'interfaccia ha già avuto un impatto. In un test proof-of-concept, gli scienziati hanno impiantato cellule umane geneticamente modificate in topi con diabete di tipo 1. Queste cellule sono normalmente silenziose, ma possono pompare insulina quando vengono attivate con uno zapping elettrico.

Il team ha utilizzato aghi di agopuntura per rilasciare il trigger per 10 secondi al giorno e i livelli di zucchero nel sangue nei topi sono tornati alla normalità entro un mese. I roditori hanno persino riacquistato la capacità di gestire i livelli di zucchero nel sangue dopo un pasto abbondante senza la necessità di insulina esterna, un'impresa normalmente difficile.

Chiamate "elettrogenetica", queste interfacce sono ancora agli inizi. Ma il team è particolarmente entusiasta del loro potenziale nei dispositivi indossabili per guidare direttamente le terapie per i disturbi metabolici e potenzialmente di altro tipo. Poiché l'installazione richiede pochissima energia, tre batterie AA potrebbero attivare un'iniezione giornaliera di insulina per più di cinque anni, hanno affermato.

Lo studio è l'ultimo a collegare i controlli analogici del corpo - l'espressione genica - con software digitali e programmabili come le app per smartphone. Il sistema è "un balzo in avanti, che rappresenta l'anello mancante che consentirà ai dispositivi indossabili di controllare i geni in un futuro non così lontano", ha affermato il team.

Il problema dei controlli genetici

L'espressione genica opera in analogico. Il DNA ha quattro lettere genetiche (A, T, C e G), che ricordano gli 0 e gli 1 di un computer. Tuttavia, il codice genetico non può costruire e regolare la vita se non viene tradotto in proteine. Il processo, chiamato espressione genica, recluta dozzine di biomolecole, ognuna delle quali è controllata da altre. Gli "aggiornamenti" di qualsiasi circuito genetico sono guidati dall'evoluzione, che funziona su scale temporali notoriamente lunghe. Sebbene potente, il playbook della biologia non è esattamente efficiente.

Entra nella biologia sintetica. Il campo assembla nuovi geni e attinge alle cellule per formare o ricablare circuiti complessi usando la logica delle macchine. I primi esperimenti hanno dimostrato che i circuiti sintetici possono controllare i processi biologici che normalmente provocano cancro, infezioni e dolore. Ma la loro attivazione richiede spesso molecole come trigger - antibiotici, vitamine, additivi alimentari o altre molecole - mantenendo questi sistemi nel regno del calcolo biologico analogico.

Le interfacce neurali hanno già colmato il divario tra le reti neurali, un sistema informatico analogico, e i computer digitali. Possiamo fare lo stesso per la biologia sintetica?

Biologia sintetica digitale

La soluzione del team è la tecnologia di regolazione azionata da corrente continua, o DART.

Ecco come funziona la configurazione. Al centro ci sono le specie reattive dell'ossigeno (ROS), spesso conosciute come il cattivo che guida l'invecchiamento e l'usura dei tessuti. Tuttavia, i nostri corpi normalmente producono queste molecole durante il processo metabolico.

Per ridurre al minimo i danni alle molecole, abbiamo un biosensore proteico naturale per misurare i livelli di ROS. Il biosensore lavora a stretto contatto con una proteina chiamata NRF2. La coppia normalmente si trova nella parte appiccicosa della cellula, isolata dalla maggior parte del materiale genetico. Quando i livelli di ROS salgono a un ritmo allarmante, il sensore rilascia NRF2, che si insinua nel contenitore di immagazzinamento del DNA della cellula, il nucleo, per attivare i geni che ripuliscono il pasticcio di ROS.

Perchè importa? NRF2 può essere geneticamente modificato per attivare altri geni utilizzando la biologia sintetica, hanno spiegato gli autori. Un carico del precedente lavoro ha mostrato elettricità può innescare le cellule per pompare ROS a un livello sicuro per il controllo genetico. In altre parole, stimolare le cellule con l'elettricità potrebbe rilasciare ROS, che quindi attiva l '"agente segreto" NRF2 per capovolgere qualsiasi gene di tua scelta.

DART combina tutto questo lavoro precedente in un sistema altamente efficiente ea bassa energia per il controllo genico elettrico. Le batterie sono il grilletto, ROS il messaggero e NRF2 l'interruttore genetico "on".

Per costruire il sistema, le cellule umane nelle piastre di Petri hanno prima ottenuto una messa a punto genetica per farle esprimere più biosensori e NRF2 rispetto alle loro controparti naturali, rendendo a loro volta le cellule ingegnerizzate più in sintonia con i livelli di ROS.

Poi è arrivata la progettazione del grilletto. Qui, il team ha utilizzato aghi elettrici per agopuntura già approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Per alimentare gli aghi, il team ha esplorato l'uso di batterie AA, AAA o a bottone (queste ultime sono normalmente all'interno di dispositivi indossabili) e ha misurato diverse configurazioni della batteria che producevano una tensione sufficiente per stimolare ROS nelle celle ingegnerizzate.

Uno studio ha utilizzato come indicatore una proteina verde che si illumina al buio. Colpire le cellule con brevi scariche elettriche ha pompato molecole di ROS. I biosensori della cellula si sono rianimati, rilasciando a loro volta NRF2, che si è agganciato al meccanismo genetico aggiunto sinteticamente che esprime le proteine ​​verdi e lo ha acceso.

L'innesco elettrico era completamente reversibile, con le cellule che si "ripristinavano" in condizioni normali e sane e in grado di resistere a un'altra riattaccata elettrica.

“Volevamo controllare direttamente l'espressione genica usando l'elettricità da molto tempo; ora finalmente ci siamo riusciti,” disse Fussenegger.

Una soluzione a batteria per il diabete?

Incoraggiato, il team ha poi provato a utilizzare DART per controllare il gene dell'insulina. L'insulina è essenziale per regolare lo zucchero nel sangue e i suoi livelli sono interrotti nel diabete. La squadra non è estranea al campo, precedentemente ingegneria cellule di design che pompano insulina in risposta ai cambiamenti di tensione.

Usando DART, il team ha ingegnerizzato geneticamente i geni produttori di insulina nelle cellule umane, che si sono attivate solo in presenza di ROS dopo la stimolazione elettrica. La configurazione ha funzionato perfettamente nelle piastre di Petri, con le cellule che rilasciano insulina dopo essere state colpite dall'elettricità e successivamente inondate di ROS.

Le cellule ingegnerizzate sono state quindi incapsulate in una sostanza gelatinosa autorizzata clinicamente e impiantate sotto la pelle sul dorso di topi con diabete di tipo 1. Questi topi normalmente non possono produrre insulina da soli.

Il controller DART è relativamente semplice: due aghi per agopuntura rivestiti di platino alimentati da tre batterie AA e collegati a un interruttore di alimentazione da 12 V che prende di mira le cellule ingegnerizzate impiantate. Come controllo, il team ha anche punzecchiato i topi con aghi di agopuntura lontano dalle cellule impiantate. Ogni gruppo è stato sottoposto a zapping per soli 10 secondi al giorno.

Rispetto ai controlli, in sole quattro settimane il trattamento elettrogenetico si è mostrato promettente. I topi potevano combattere meglio il basso livello di zucchero nel sangue dovuto alla dieta e alla fine hanno ripristinato i normali livelli di zucchero nel sangue. Erano anche abili nel regolare i livelli di zucchero nel sangue dopo un pasto, qualcosa che è difficile nelle persone con diabete senza usare l'insulina. Anche altre misure metaboliche sono migliorate.

Il prossimo passo è trovare modi per sostituire la necessità di cellule geneticamente modificate utilizzate negli impianti con una soluzione più praticabile dal punto di vista clinico.

Ma per gli autori, DART rappresenta una road map per collegare ulteriormente i corpi biologici al regno digitale. Dovrebbe essere semplice collegare i controlli DART a un'ampia gamma di biofarmaci all'interno delle cellule. Con una maggiore ottimizzazione, queste interfacce elettrogenetiche "sono molto promettenti per una varietà di future terapie basate su geni e cellule", hanno affermato gli autori.

Immagine di credito: Peggy e Marco Lachmann-Anke da Pixabay

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• Fonte: https://singularityhub.com/2023/08/04/electrogenetics-study-finds-we-could-one-day-control-our-genes-with-wearables/